161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására
161 236 15 16 25 °C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, vízzel hígítjuk és híg sósavval pH = 1 értékre megsavanyítjuk. Ezt az elegyet azután három ízben dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat egyesítjük, majd egymás után híg sósavval, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ezután a dietilétert elpárologtatjuk, és így omega-nor-PGF2 ß -triacetátot kapunk. c A 3. példa szerinti eljárást követjük, de az ecetsavanhidridet propionsavanhidriddel, izovajsayanhidriddel és hexánkarbonsavanhidriddel helyettesítjük. Így az omega-nor-PGF2l tf megfelelő trikarboxiaeil-származékait kapjuk. Ugyancsak a 3. példa szerinti eljárást követjük és az omega-nor-PGFi p -t, omega-nor-dihidro-PGFi/í -t, omega-nor-PGF3/í -t, omega-homo-PGFi^-t, omega-homo-PGF2/ í -t, omega-homo-dihidro-PGFi/í -t, omega-homo-PGF3 ,í -t, ezek közül bármelyiknek a metilészterét és az omega-nor-PGF2/S metilészterét átalakítjuk a megfelelő triacetáttá, tripropionáttá, triizobutiráttá vagy trihexanoáttá. Továbbra is a 3. példa szerinti eljárást követjük, és az omega-nor-dihidro-PGEi-et, omegai-nor-PGEi-et, bmega-noifPGE2-t, omega-nor-PGE3-at, omega-homo-dihidro-PGEi-et, omega-homo-PGEj-et, omega-homo-PGE2-t, omega-homo-PGE3 -at, valamint ezek közül bármelyiknek a metilészterét átalakítjuk a megfelelő diacetáttá, dipropionáttá, diizobutiráttá és dihexanoáttá. Még mindig a 3. példa szerinti eljárással az omega-nor-PGFi/S -, omega-nor-dihidro-PGFi/í -, omega-nor-PGF2 ß-, omega-nor-PGF3 ß, omega-homo-dihidro-PGFi/í -, omega-homo-PGFi/? -, omega-homo-PGF2J« - és omega-homo-PGF 3/ ? -diacetátot átalakítjuk a megfelelő triacetáttá, propionát-diacetáttá, butirát-diacetáttá és hexanoát-diacetáttá. 4, példa. Omega-nor-PGF2 /S-nátriumsó. (Az I. általános képletben Rt = Na+, R2 és R3 = H, m = O, Z = —CH2—CH2—). 10 mg omega-nor-FGF2 /?-t feloldunk 10 ml víz-etanol (1:1) elegyben. Az oldatot kb. 10 °C-ra lehűtjük, és ekvivalens mennyiségű 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Szárazra történő bepárlással omega-nor-PGF2A -nátriumsót kapunk. A 4. példa szerinti eljárást követjük, de a nátriumhidroxid helyett káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot, tetrametilammóniumhidroxidot, vagy benziltrimetilammóniumhidroxidot használunk. Így az omega-nor-PGF2 /í megfelelő sóit kapjuk. Ugyancsak a 4. példa szerinti eljárást követjük, és az előbbiekben említett egyéb PGF^-analógokat, illetve diacil- és triacil-PGF/í-analóg származékokat átalakítjuk a megfelelő nátrium-, kálium-, kalcium-, tetrametilammónium- vagy benziltrimetilammónium-sóvá. 5. példa. Omega-noradihidro-PGFi,« . (a III. általános képletben Rí, R2 és R3 = H, p = 3). 5 100 mg omega-nor-PGFi ß 8 ml etilacetáttal készült oldatát hidrogénnel rázatjuk kb. 1 atmoszféra nyomáson és 25 °C hőmérsékleten, 15 mg 5%-os aktív szenes palládiumkatalizátor jelenlétében. Körülbelül 100 perc leforgása alatt 1 10 ekvivalens hidrogén abszorbeálódik. A hidrogénezést megállítjuk, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva gumiszerű maradékot kapunk, melyet szilikagélen kromatograf álunk etilacétát-hexán (3:1) eleggyel. Így omega-15 -nor-dihidro-PGFi ß -t kapunk. Az 5>. példa szerinti eljárást követve omeganor-PGFi/í -t és omega-nor-PGF3j í -t átalakítunk omega-nor-dihidro-PGFi,«-vá 2, illetőleg 3 ekvivalens hidrogénnel. 20 Ugyancsak az 5. példa szerinti eljárást követjük, és az omega-homo-PGFi ß -t, omega-homo-PGF2 0-t, valamint omega-homo-PGF3/í-t átalakítjuk omega-homo-dihidro-PGFiA -vá, megfelelően 1, 2 vagy 3 ekvivalens hidrogént alkalmazva. 25 Továbbra is az 5. példa szerinti eljárással, a megfelelő mennyiségű hidrogént használva, az omega-nor-PGEi-et, az omega-nor-PGE2-t és az omega-nor-PGE3 -at átalakítjuk omega-nor-dihidro-PGEi-é, illetőleg az omega-homo-PGEi-et, 30 az omega-homo-PGE2-t és az omega-homo-PGE3 at omega-homó-dihidro-PGEi-é alakítjuk át. Még mindig az 5. példa szerinti eljárást követve a megfelelő mennyiségű hidrogén alkalmazásával valamennyi előbb említett telítetlen al-35 kilésztert és di-, illetve trialkanoátot átalakítjuk a megfelelő dihidro-PGEi-analóggá, illetőleg dihidro-PGFi ^-analóggá. 40 6. példa. Omega-nor-dihidro-PGFi ß (a III. általános képletben Rí, Ra^s R3 = H, p = 3). 50 mg omega-nor-PGFi ,8 -t feloldunk 10 ml ab-45 szolút etanolban, a levegőt a reakcióedényből száraz nitrogéngázáramban kiűzzük, majd a továbbiakban kizárjuk a levegőt oly módon, hogy a reakcióedényben nitrogénnel csekély túlnyomást tartunk fenn. Hozzáadjuk 50 mg dinátrium-azo-50 diformiát szuszpenzióját 5 ml abszolút etanolban, a kapott elegyet kb. 25 °C-on keverjük, és néhány csepp jégecettel megsavanyítjuk. A 215 °C-on végzett keverést 8 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk. A kapott 55 maradékot dietiléter és víz keverékében oldjuk. A dietiléteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így omega-nor-dihidro-PGFi^-t kapunk, melynek lényeges sajátságai 60 az 5. példa szerint kapott anyagéval azonosak. A 6. példa szerinti eljárást követve valamenynyi telítetlen PGF,« -analógot és PGE-analógot, amelyeket az 5. példa szerint redukálunk, a 6. példa szerint redukciónak is alávetjük. Így a 65 megfelelő dihidro-PGFi ß -analógokat és dihidro«
