161223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-ciklopropadibenzazepin-származékok előállítására

161223 4 15 és foszforsavval,, valamint a szerves savakkal, így az oxálsavval, maleinsavval, borkősavval, szalicilsavval, metánszulfonsavvad és etánszulfonsawal alkotott addíciós sók.. Az I általános képletű vegyületek példáiként 5 az alábbiakat nevezzük meg: 6-(2-metilaminoetil)-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f ] azepin, 6-(2-dimetilaminoetil)-l v

la,6,10b-tetrahidro-eiklopropa[d]dibenz[b,f]azepin, 10 6-(2-metüaminopropil)-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropafd] dibenz [b,f ]azepin, 6-(3-metilaminopropil)-l,la,6,10b-tetrahidro--ciklopr opa[d] dibenz [b,f j'azepin, 6-(3-dimetilaminopropil)-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f]azepin, 6-(2-metil-3-metilaminopropil) 14 a,6,10b-tetra-hidro-ciklopropa[d] dibenz [b,f ] azepin, 6-(3-dimetilamino-2-metilpropil)-l,la,6,10b-tet-rahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f]azepin, 20 6-(2-etuaminoetil)-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f ] azepin, 6-(2-dietilaminoetil)-l.jla,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]dibenz [b,f ] azepin, 6-(2-etilaminopropii)-l ,1 a,6,l Ob-tetrahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f ] azepin, 6-(2-dietilaminopr opil)-l, 1 a,6.1 Ob-tetr ahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f ] azepin, 6-/3-(l-piperidil)-propil/-Lla,6,10b-tetrahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f ] azepin, 6-(3-morfolinopropil)-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f ] azepin, 6-/3-(l-pirrolidinü,)-propil/-l,la.6,10b-tetrahid-ro-ciklopropa [d]dibenz[b,f ] azepin, 6-/3-(l-piperazinil)-propil/-14a,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d] dibenz f b,f ]azepin, 6-/3-(4-metil-l>-piper azini'i)-pr opil/-l, 1 a.6.10b-tetrahidro-ciklopropa[d] dibenz [b,f ] azepin, 6-[3-/4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil/propil]-l,la,- ,Q 6,10b-tetr ahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f]azepin, 1,1 a,6,10b-tetrahidro-ciklopropa [d] dibenz[b,f ]azepin-6-karboxamid, N-metil-l,la,6,10b-tetrahidro-ciklopropa[d]di- 45 benz[b,f ] azepin-6-karboxamid, N,N-dimetil-l .|1 a,6,l Ob-tetr ahidro-ciklopropa[d]dibenz[b,f]azepin-6-karboxamid, N-etil-1,1 a,6,l Ob-tetr ahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f]azepin-6-karboxamid, 50 NrfN-dietiil-1,1 a,6,1 Ob-tetr ahidro-ciklopropa [d]dibenz[b,f ] azepin-6-karboxamid és azok gyógyászatilag eílfogadható sói. Az I általános képletű vegyületeket a megfelelő, II általános képletű közbenső termékekből 55 állítjuk elő, ahol M hidrogénatomot vagy egy —Z—Y képletű gyököt jelent, ahdl Z a fentiekben megadott jelentésű és Y halogénatomot, pl. klór- vagy brómatomot stb. képvisel. Eszerint az I általános képletű vegyületeket 60 egy II1 általános képletű vegyület és egy II" általános képietű vegyület reakciójával állíthatjuk elő, amely képletekben Rí és R2 a fentiekben megadott jelentésűek és az M' és Y' gyökök egyike hidrogénatomot és a másik egy 65 25 30 35 Y—Z— képletű gyököt jelent, ahol Y és Z a fentiekben megadott jelentésűek. Más szavakkal, ha kiindulási anyagként egy III képletű vegyületet használunk (azaz egy olyan II általános képletű vegyületet, amelyben M jelentése hidrogénatom), az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a III képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol Y halogénatomot jelent és Z, Rí és R2 a fentiekben megadott jelentésűek, és ha kiindulási anyagként egy IV általános képletű vegyületet használunk (azaz egy olyan II általános képletű vegyületet, ahol M jelentése —Z—Y képletű csoport, és Z és Y a fenti jelentésűek), az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rí és R2 a fentiekben megadott jelentésűek. A IV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba, ahol Z és Y a fenti jelentésűek és X halogénatomot képvisel; X és Y azonosak vagy különbözőek lehetnek. A fenti eljárásokat a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlettel szemléltetjük. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az egyes lépéseket. Az 1. lépést megfelelő oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Az ehhez a reakcióhoz használható oldószer pl. a toluol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid stb. Előnyös, ha a reakció során bázikus anyagot is alkalmazunk. A bázikus anyag pl. alkálihidrid (pl. nátriumhidrid), alkáüamid (pl. nátriumamid, káliumamid), alkálialkoxid (pl. nátriummetoxid) és alkálihidroxid (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid) lehet. Az V általános képletű vegyületet ebben a reakcióban szabad alakban vagy egy szervetlen vagy szerves savval képezett sója alakjában alkalmazhatjuk. Ezt a vegyületet gyakorlatilag kb. ugyanolyan mennyiségben használjuk, mint a III képletű vegyületet vagy egy kis feleslegben. Ezt a reakciót megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, azonban előnyösen melegítés közben dolgozunk. A terméket a szokásos módon különíthetjük el; pl. desztillációval.iextrakcióval. átkristályosítással stb. A 2. reakciólépést megfelelő szerves oldószer jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkalmazhatunk pl. alkoholokat (pl. metanolt, etanolt és propanolt), benzolt, toluolt, xilolt, etilétert kloroformot^ acetont, 2-butanont, etilacetátot stb. vagy ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyét. A reakciót megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, de előnyösen melegítés közben hajtjuk végre az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékjleten. ÁljtaiMban előnyös, ha a reakcióban katalizátort, így alkálijodidokat (pl. nátrium jodidot, káliumjodidot stb.) alkalmazunk. A VI általános képletű vegyület szintén a re-2