161221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-delta1,3,5(10)-szteroidok előállítására parciális elektrokémiai redukcióval
3 komplexet hidrogén vagy kétfunkciós ligandumok képezik (kelátkomplexek), mimellett a szénatomok egy adott esetben szubsztituált 4—10 tagú aliciklusos gyűrűt képezhetnek és részben heteroatomokkal, így nitrogén-, kén- és oxigénatommal is helyettesítve lehetnek. A töltéskiegyenlítéshez szükséges anion nem gyakorol befolyást a találmány szerinti eljárásra. Példaképpen megnevezzük az egyszerű anionokat, így halogenideket vagy a komplex anionokat, így a tetrafluoroborát-, szulfát- vagy perklorát-aniont vagy az aril- és alkilszulfonátokat. Alkalmas oldószerek a primer és szekunder alkil- és arilaminok. Alkalmazhatunk azonban tercier aminokat is, így terc.-butilamint, több aminocsoporttal rendelkező aminokat, így etiléndiamint, cikloalifás aminokat, így ciklohexilamint vagy ammóniát. Előnyösen aminők a rövid szénláncú primer aminők, így metilamin és etilamin és az ammónia. Az aminokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy keverékként. Előnyösen egy további oldószert is adagolunk, amely oldódást közvetítő szerként szolgál az alkalmazott amin és a redukálandó szteroid között és egyidejűleg a vezetőképességet növeli. Példaképpen megnevezzük az étereket, így dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, a savszármazékokat, így etilacetátot, acetonitrilt, dimetüformamidot, továbbá dimetilszulfoxidot, a klórozott szénhidrogéneket, így metilénkloridot, kloroformot vagy triklóretilént. Erre a célra a közömbös szerves oldószerek mellett korlátozott mértékben a víz is szóba jöhet. Meglepő, hogy ennek az eljárásnak az esetén a redukció megáll a parciálisan redukált 19--nor-zl1,3 ' 5 ' 10 !-szteroidoknál és az aromás A-gyűrű nem redukálódik. Az elektrolitsó és a redukálandó szteroid koncentrációja nem gyakorol befolyást a redukcióra és széles határok között változtatható. Nem zavarja a redukciót, ha az anyag egy része üledékként van jelen (telített oldat). Az elektrolízist osztatlan cellában valósítjuk meg. Váltóáramot, váltóáramból egyenirányítóit pulzáló egyenáramot, egyenáramot vagy modulált egyenáramot alkalmazhatunk. A redukció megvalósításakor az elektrolízis körülményeit, így a feszültséget, áramerősséget, áramsűrűséget, elektródfelületet, valamint a nyomást és hőmérsékletet széles határok között változtathatjuk. Az elektrolízist előnyösen 0,001— —5 A/cm2 áramsűrűséggel és —50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az elektród anyaga szintén nem kritikus ; a követelmény vele szemben csak az, hogy vezesse az áramot és az elektrolízis körülményei között állandó legyen. Példaként megnevezzük a grafitot vagy platinát. Az elektrolízist megvalósíthatjuk folyamatosan vagy szakaszosan. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek a szén-szén kettős kötések mellett az aromás A-gyűrűben, legalább egy további konjugált szén-szén kettős kötést, pél-4 dául A6 -, A 8 - vagy A9 ( u '-kettős kötést és/vagy egy egyéb, izolált kettős kötéssel rendelkező csoportot tartalmaznak, mint a >C=0, NO2 vagy >C=NR csoportokban, mimellett R hidrogén-5 atomot, hidroxil-, alkil- vagy aril-csoportot jelent. Az izolált szén-szén hármas kötés a találmány szerinti eljárás körülményei között úgy viselkedik, mint egy az A-gyűrűhöz viszonyított konjugált szén-szén kettős kötés. A szteroid-10 váz tartalmazhat továbbá az 1-, 2-, 4-, 6-, 7-vagy 16-helyzetben alkil-csoportokat, különösen metü-csoportokat és az l-<3-, 6-, 7-, 11-, 15-, 16- vagy 17-helyzetben szabad vagy éterezett vagy észterezett hidroxil-csoportokat. A 17-alkil-15 -csoport a- vagy /3-konfigurációjú lehet. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a redukció sztereospecifikusan megy végbe, a szteroidokat a természetes 8/?—H—9a—H konfigurációval kapjuk. 20 A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a készülékigénye viszonylag csekély és m elektrolízis rövid idő alatt megvalósítható. Ezen túlmenően a redukció messzemenően független a hőmérséklettől és nyomástól. ^ A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiindulási anyagok értékes gyógyszerek előállításában. így például a 3-metoxi-l,3,5-(10)-ösztratrién-17/?-olból éterhasítással ösztradiolt kapunk. Ha a találmány szerinti redukció 30 folyamán a 3-hidroxi-l,3,5(10),8-ösztratetraén-17-on 17-keto-csoportját ketálozással megvédjük, a ketálhasítás után ösztrolt kapunk, amelyből etinilezéssel etinilösztradiolhoz jutunk. ,5 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 40 lg 3-metoxi-l,3,5(10),8*ös?tratetraén-li7^-ott 5 g lítiumkloriddal 200 ml folyékony ammóniában két platina elektród között elektrolizálunk. A redukció befejeződése után az oldószert sh párologtatjuk, a maradékot vízzel összekever-45 jük és szűrés után 0,9 g 3-metoxi~l,3,5(10)-ösztratrién-17/?-olt kapunk 85 °C olvadásponttal. 2. példa 50 lg 3-metoxi-l,3,5(10),9-ösztratetraén-17/?-olt és 5 g nátriumperklprátot 200 ml folyékony ammóniában platina elektródák között elektrolizálunk 3 ml dioxán hozzáadása után. A redukció befejeződése után az oldószert elpáro^ 55 logtatjuk, a maradékot híg ecetsavval összekeverjük és szűrés után 0,8 g l,3,5(10)-ösztratrién-17/?-olt kapunk 80 "C olvadásponttal. 3. példa 60 I g 3-metoxi-18-metil-l,3,5<10),8-ösztratetraén^ -17/?-olt 5 g magnéziumtetrafluoroboráttal 200 ml folyékony ammóniában platina elektródok között elektrolizálunk. A redukció befejeződés© 65 után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 2
