161220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására

161220 dak—Color-filmre fényképeztük. A hiperémíaés az érösszehúzódás megítélése végett az egyes bőrfelületek színét a Kodak—Color-filmen megvilágítási értékekre alakítottuk át. A színes filmről egy fényrekeszen át egy interferenciaszűrőre vetített részek -fényességükben különböznek. A fényesség indikálására egy szekunder elektronsokszorozót használtunk, és a táblázatban megadott színérték meghatározására az anódáramot mértük. Az érösszehúzódás meghatározása végett megállapítottuk a kezeletlen és a kezelt roncsolt bőr színértékét és összehasonlítottuk azt a normális bőr színértékével. A normális bőr színértékét 100-zal, a kezeletlen roncsolt bőr színértékét O-val, jelöltük. 1. táblázat A kísérletileg hiperemizált bőr érösszehúzódása 0,01% kísérleti vegyülettel való kezelés hatására (a normális bőr színértéke 100, a hiperemizált bőré 0.) Vegyület A megfigyelt időpontja (óra) 12 3 4 5 6 7 I 6a-fluor-ll/?,21- 0 20 40 50 80 100 -dihidr oxi-16 ct-metil-l,4-pregna-dién-3,20-dion II 6a,21-difluor-ll/S- 0 20 40 - 75 100 -hidroxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion III 6a-fluor-21-klór- 10 30 45 60 90 100 -ll/?-hidroxi-16a-metil-1,4-pregna-dién-3,20-dion IV 6a,21-difluor-2- 0 20 40 50 — 100 -klór-1 l/?-hidroxi--16a-metil-l,4-pregnadién-3,20--dion V 6a-fluor-2,21-di- 0 20 40 50 — 100 -klór-1 l/?-hidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion Az 1. táblázatban összefoglalt kísérleti eredmények azt mutatják, hogy II—V. vegyületek legalább olyan jó gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az analóg szerkezetű 6a-fluor-l 1/3,21--dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion (I vegyület), amely mint ismeretes a leghatásosabb szokványos antiphlogisticumok közé tartozik. A 6a-fluor-ll^,21-dihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dionnal szemben a találmány szerinti vegyületek meglepő módon azzal tűnnek ki, hogy az általuk okozott mellékhatás, így a szénhidrát-anyagcserére vagy a nátrium- és káliumkiválasztásra gyakorolt befolyás igen csekély. A találmány szerinti vegyületek glukogenetikus hatását a szokásos máj-glikogén próbával határoztuk meg Balzer és Palm (Naunyn-Schmiedebergers Arch. exp. u. Pharmak. 243, 1962, 5 65—84) szerint. Megállapítottuk a kísérleti vegyületeknek azt a dózisát, amely ~ patkánynak szubkután beadva a máj-glikogén ugyanolyan* megfigyelhető növekedését idézte elő, mint a szubkután beadott 20 mg 6a-fluor-ll/?,21-dihid~ 10 roxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion. 2. táblázat A táblázatban azt a dózist tüntetjük fel, amelynél 15 a máj-glikogén ugyanolyan növekedése figyelhető meg, mint 20 //g'öa-fluor-ll^l-dihidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion beadása után. i 20 Vegyület Dózis II öa^l-difluor-ll^-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién- lOOjug 25 -3,20-dion III 6a-fluor-21-klór-ll/S-hidroxi-16a-metil-l,4- > 200/íg -pregnadién-3,20-dion IV 6a,21-difluor-2-klór-ll/9-30 -hidroxi-16a-metil-l,4- 250/^g -pregnadién-3,20-dion V 6a-fluor-2,21-diklór-ll/3--hidroxi-16a-metil-l,4- > 500,ag -pregnadién-3,20-dion 35 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknél a kívánt gyulladásgátló hatás és a nem kívánatos glikogén mellékhatás közötti disszociáció mintegy 5—25-ször kedvezőbb, 40 mint a 6a-fluor-ll/?,21-dihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dionnál. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek kitűnő gyulladásgátló hatásuk és csekély mellékhatásuk miatt a galenikus gyógy-45 szerészetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva jól beváltak az alábbi betegségek kezelésében: a) lokális alkalmazással: Kontaktdermatitis, eritrodermai, első fokú égés, Pruritus vulvae et 50 ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus; b) orálisan beadva: akut és krónikus polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, szénaláz stb. 55 A találmány szerinti eljárással előállított új 21-halogén-szteroidok emellett értékes közbenső termékek az l,4-pregnadién-3,20-dion nagy hatású polihalogén vegyületeinek előállításához. A találmány szerinti eljáráshoz többek között 60 szükséges, eddig ismeretlen 6a-fluor-2-klór-ll/?,-21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont például az alábbi úton állíthatjuk elő. 25,0 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 125 ml tetrahidrofu-65 ránnal és 250 ml metilénkloriddal készített ol-2