161220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
161220 datát —10 °C-on összekeverjük 50 g N-klór-szukcinimiddel és sósavval telített dioxán 62,5 miével. A reakcióelegyet 10 perc múlva vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 1,9—2,8%-os aceton-metilénklorid eleggyel eluálva 9,4 g 6a-fluor-2-klór-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 207—209 °C. MD = + 86° (kloroform) ;UV: £249 = 14 800 (metanol). 2,0 g 6a-fluor-2-klór-ll/J-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont feloldunk 11 ml metilénkloridban és az oldathoz 30 ml 0,2 n metanolos KOH-oldatot adunk. 20 perc múlva a reakcióelegyet metilénkloriddal felhígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 8—13%-os aceton-metilénklorid eleggyel eluálva 1,22 g 6a-fluor-2-klór-1 l/?,21-dihidroxi-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. A termék metilénklorid-hexán elegyből átkristályosítva 211—215 °C-on olvad. MD = + 66° (kloroform); UV: £25 o = 14 800 (metanol). A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3,0 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21-meziloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához 6 g káliumhidrogénfluoridot adunk, azután az oldatot 15 órán át melegítjük 110 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A vízzel kicsapott terméket kiszűrjük, mossuk, megszárítíjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 6—9%-os aceton-metilénklorid eleggyel eluálva 612 mg öa^l-difluor-llß-hidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. A termék aceton-hexán elegyből átkristályosítva 234—236 °C-on olvad, [a] D = + 124° (kloroform); UV: e 242 = 15 900 (metanol). 2. példa 5,0 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21-meziloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához 10 g lítiumkloridot adunk, és az oldatot 2 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a kivált terméket kiszűrjük, metilénkloridban feloldjuk, az oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-metilénklorid elegyből átkristályosítva 3,29 g 6a-fluor-21-kIór-lÍ/?-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 253—254 °C. M o = + 141° (kloroform); UV: e 242 = 16 300 (metanol). 3. példa 5 13,5 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21-meziloxi-16cc-metil-4-pregnén-3,20-diont és 27 g káliumhidrogénfluor időt feloldunk 108 ml dimetilszulfoxid és 27 ml metanol elegyében, és az oldatot 10 1 órán át melegítjük 150 °C hőmérsékleten. A nyersterméket vízzel kicsapjuk, kiszűrjük, mossuk, megszárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 5—8%-os aceton-metilénklorid eleggyel eluálva és aceton-hexán elegyből történő átkris-15 tályosítás után 1,68 g 6a,21-difluor-llß-hidroxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 210—213 °C. [a ] D 3 = + 177° (kloroform); UV: e 237 = 14 800 (metanol). 20 4. példa 4,5 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21-meziloxi-16a~metü-4-pregnén-3,20-diont és 9 g lítiumkloridot 45 25 ml dimetilformamid és 5 ml víz elegyében 1 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 18—30%-os aceton-pentán eleggyel eluálva és aceton-hexán elegyből történő átkristályosítás 30 után 2,19 g 6a-fluor-21-klór-ll/?-hidroxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 214—215 °C. [a ] D 5 = + 187° (kloroform); UV: £ 237 = 14 400 „ (metanol). ÓD 5. példa 1,4 g 6a-fluor-2-klór-ll/?-hidroxi-21-meziloxi._ -16ot-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont káliumhidrogénfluoriddal reagáltatunk a 3. példa szerinti módon. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, és 13—15%-os aceton-pentán eleggyel eluálva, majd a kapott terméket aceton-hexán 45 elegyből átkristályosítva 203 mg 6a,21-difluor-2--klór-ll/?-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 217—219 °C. MD = + 85° (kloroform); UV: e250 =15 300 (metanol). 50 6. példa 2,0 g 6a-fluor-2-klór-ll/ S,21-dihidroxi-16a-me-55 til-l,4-pregnadién-3,20-diont 40 ml piridinben oldunk, az oldatot összekeverjük 1,8 ml metánszulfonsavkloriddal és 24 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált anyagot elkülönítjük és 60 aceton-hexán eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk. 437 mg 6a-fluor-2,21-diklór-ll/?-hidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja: 110—118 °C. [a] D = + 100° (kloroform); UV: £ 249 = 14 400 65 (metanol). 3
