161219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17 béta-5alfa-androsztán-3-on 6-9 szénatomos n-alkánkarbonsavakkal képezett észtereinek előállítására
161219 tást. Éppen ez a tulajdonság teszi a találmány szerinti vegyületeket a tesztoszteron-észterekkel szemben előnyösebb tulajdonságúvá. Azt találtuk, hogy ä 17/?-hidroxi-5a-androsztán-3-on hosszabb láncú karbonsavészterei igen előnyös prótrahált hatással rendelkeznek, amint ez pl. az ismert }7/?-acetoxi-5a-androsztán-3-on (I) és a találmány szerinti 17/Miexanoiloxi-5a-androsztán-3-on (II), 17/?-heptanoiloxi-5ct-androsztán-3-on (III) vagy 17/?-oktanoiloxi-5ot-androsztán-3-on (IV) adagolásával végzett ilyen irányú kísérletek eredményeinek összehasonlításából kitűnik; e kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Táblázat Vegyület Adag mg/állat s. c. Androgen hatás hetekben, ondóhólyag-teszt Anabóliás hatás hetekben, levator ani teszt I 17/?-acetoxi-5a-androsztán-3-on 20 3 inaktív II 17/?-hexanoiloxi-5<z-androsztán-3-on 20 6 6 III 17/J-oktanoiloxi-5a-androsztán-3-on 20 6 6 IV 17/?-heptanoiloxi-5a-androsztán-3-on 20 8 8 A találmány szerint előállítható 17/?^hidroxi-5ct-androsztán-3-on-karbonsavészterek gyógyszerként orális úton is alkalmazhatók. Ebből a célból a hatóanyagokat a galenikus gyógyszeré-5 szetben szokásos vivőanyagokkal és ízjavító adalékokkal orális beadásra alkalmas gyógyszeralakokká, pl. tablettákká, drazsékká, pilulákká stb. alakítjuk, A 17/9-hidroxi-5ct-androsztán-3-on úi karbon-10 savészterei a találmány értelmében önmagukban ismert eljárási műveletekkel állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a 17/?-hidroxi-5a-androsztán-3-ont piridin jelenlétében a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel vagy 15 kondenzálószerek, pl. karbodiimidek jelenlétében a kívánt szabad savval reagáltatjuk. Előállíthatók azonban az új karbonsavészterek átészterezési reakciók útján is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-20 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 25 10 g 17/?-hidroxi-5a-androsztán-3-ont 40 ml piridinnel és 20 ml kapronsavanhidriddel 2 óra hosszat melegítünk vízfürdőn. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után keverés közben 200 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. Az olaj-30 szerű alakban kiváló reakcióterméket éterrel kioldjuk és az éteres oldatot elkülönítjük, majd híg kénsavval, ezt követően vízzel, azután híg nátriumhidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az elkülönített éteres oldatot vízmentes 35 nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 13,1 g nyers 17/?-hexanoiloxi-5a-androsztán-3-ont kapunk viszkózus olaj alakjában, amely metanollal történő eldörzsölés hatására kikristályosodik. Metanolból történő átkristá-40 lyosítás után a termék 102—103 °C-on olvad. Az androgen és anabóliás hatásra vonatkozólag a táblázatban megadott értékeket kasztrált hím patkányokon mértük, állatonként 20 mg hatóanyag szubkután beadása után. A hatás megállapítása céljából hetenként 5—5 állatot leöltünk és meghatároztuk az ondóhólyag és a musculus levator ani súlyát. A találmány szerinti eljárással előállítható új kar bonsavészterek gyógyszerként való alkalmazása előnyösen olajos oldatban történik, intramuszkuláris injekció útján. Ebből a célból a hatóanyagot injekció céljaira alkalmas oldószerben oldjuk, sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Olajos oldószerként pl. szezámolaj vagy ricinusolaj, továbbá egyéb növényi olajok, mint lenmagolaj, gyapotmagolaj, búzacsíraolaj, napraforgóolaj, földidióolaj vagy olívaolaj alkalmasak. Az olajos oldatok oldásközvetítő szereket, pl. benzilbenzoátot is tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk azonban közömbös oldószereket, mint glikolt, tejsavésztereket, benzilalkoholt és hasonlókat is az oldatok elkészítésére. 2. példa 20 g 17/?-hidroxi-5a-androsztán-3-ont 40 ml 45 piridinnel és 40 ml önantsav-anhidriddel 2 óra hosszat melegítünk vízfürdőn. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, keverés közben 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A kivált, nyers 55 észtert metilénkloridban oldjuk, a metilénkioridos oldatot híg kénsavval, majd vízzel, azután híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 27.1 g nyers 50 17/ ő-heptanoiloxi-5a-androsztán-3-ont kanunk, amely szilikagélen történő kromatoc?rafálá<? és metanolból való átkristályosítás után 92—92,5 °C-on olvad. 60 3. példa 10 g 17/?-hidroxi-5a-androsztán-3-onból a 2. példában le írthoz hasonló módon, piridinben, kaprilsav-anhidriddel történő reagáltatás útján 65 14,3 g nyers 17/?-oktanoiloxi-5a-androsztán-3-ont 2
