161217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidinszármazékok előállítására

161217 Táblázat Vegyület LÖ50 i. V. 100 mg/kg adag patkánynak intraduodepatkányon náli [san történd beadása után kiválasztás mg/kg a« < :pén keresztül °/o-ban. 0,5 1 2 3 4 órával a beadás ntán 2. példa 480 9 40 52 68 75 3. példa 490 7 29 53 71 83 6. példa 860 8 33 57 70 79 8. példa 500 9 30 52 74 82 I 210 2 7 10 14 21 II 440 6 17 46 69 82 III 490 6 13 43 63 74 nélkül ammóniával vagy aminokkal reagáltatj és így a (II) általános képletű vegyülethez ; tunk. 5 A találmány szerint előállítható új vegyü tek gyakorlati felhasználása a galenikus gyóg szerészetbeh szokásos kiszerelési alakokban, • hát pl. szuszpenzió, tabletta, drazsé vagy ka szula alakjában történhet; ezek a készítmény 10 az új vegyületeket egymagukban vagy erre i kalmas vivőanyagok kíséretében tartalmazhí ják. Az új (I) általános képletű vegyületeknek 15 találmány szerinti előállítási módját közelebbi az alábbi példák szemléltetik. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítására a 3 119 859 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás nem alkalmas. Az ott ismertetett eljárás szerint ugyanis 3-amino-2,-4,6-trijódfenil-zsírsavakat N-helyettesített formamidokkal reagáltatnak, az ecetsav vagy propionsav megfelelő amidjaival azonban ez a reakció nem megy végbe. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből — e képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése' megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig egy karboxil-védőcsoportot képvisel — az X csoportot a GOOH-csoport felszabadítása közben lehasítjuk és kívánt esetben az így kapott szabad savat sóvá alakítjuk. Karboxil-védőcsoportként előnyösen észtercsoportok jönnek tekintetbe, amelyek pl. elszappanosítás útján hasíthatok le. A szabad savak sókká alakítására felhasználható, fiziológiailag elfogadható bázisok pl. a következők lehetnek: nátriumhidroxid, metilglukamin, alkáliföldfém-hidroxidok vagy etanolamín. A találmány szerinti eljárás kiindulóanya^ gául szolgáló (II) általános képletű vegyületek szintén új termékek; előállításuk a megfelelő ismert /?-(2,4,6-trijód-3-aminofenil)-propionsavakból kiindulva történhet. Ez utóbbi vegyületek savcsoportját a szokásos módon, pl. észterezéssel védjük, majd az aminocsoporton savkloriddal vagy savanhidriddel acilezzük a közbenső terméket. Az így kapott 3-acilamino-2,4.6-triiódfenil-zsírsavészterekből pl. foszforpentakloriddal, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben való reagáltatás útján a megfelelő, de az acilaminocsoport helyén savimidklorid-csoportot tartalmazó, eddig ismeretlen, vegyületeket kapjuk. Ezek az új vegyületek könnyen oldódó olajszerű termékek, amelyek igen érzékenyek a nedvességgel szemben. Mef?]pr>ő. hosrv az ismerten agresszív foszforpentaklorid az említett 3-acilamino-vegyületeket sem az észtercsoporton, sem az alkilláncon nem támadja meg, hanem nagy termelési hányaddal adia a kívánt fenti reakcióterméket. Az így kapott imidkloridokat azután a reakcióelegyből való elkülönítés 1. példa 20 a) /?-(2,4,6-trijód-3-aminofenil)-propionsavat 1,1 mól tionilklorid hozzáadásával, metanol] észterezünk (a metilészter olvadáspontja 121-122 °C), majd az észtert ecetsavkloriddal a sz 25 kásos módon acilezzük. 22 g így kapott /?-(2,4, -tri j ód-3-acetilamino-f enil)-propionsav~metilésztert (o. p. 194—196 °C) 370 ml metilénklorii ban 9,2 g foszforpentakloriddal 30 percig kev rünk, miközben a szilárd anyag oldódik. Areal 30 cióelegybe jéggel való hűtés közben ammóni gázt vezetünk 3—5 óra hosszat. A reakció ke: detén alkalmazott hűtés segítségével gondoski dunk arról, hogy a reakció-hőmérséklet ne hí ladja meg a 30 °C-ot. További 20 órai kevert 35 után a képződött csapadékot kiszűrjük, a szűi letet szárítjuk, bepároljuk szárazra, a maradék« 400 ml benzolban oldjuk, a benzolos oldatot hi vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel moí suk és vákuumban bepároljuk szárazra. Ily m( 40 don 17 g nyers /?-(2,4,6-trijod-3-acetamidino-fi nil)-propionsav-metilésztert kapunk, amely 12 °C-tól kezdődően olvad. b) 12 g /?-(2,4,6-trijód-3-acetamidino-fenil)-prc pionsav-metilésztert 60 ml dioxán, 60 ml víz é 45 1,83 ml tömény nátriumhidroxid-oldat elegyévf vízfürdőn 30 perces keverés útján elszappanc sítunk. Ezután a dioxánt vákuumban ledesztil láljuk és vízzel helyettesítjük. Az oldatot jég ecettel 6 pH-értékre savanyítjuk. A képződöl 50 csapadékot leszívatással szűrjük és vákuumba: 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 11,4 g nyers terméket kapunk, ezt 115 ml víz és 58 ml jég ecet elegyével elkeverjük. A kapott zavaros ol datot szűrjük és a szűrlethez jéggel történő hű 55 tés közben 92 ml 6 n nátriumhidroxid-oldato adunk. A képződött csapadékot elkülönítiük ily módon 9,5 g /?-(2,4,6-trijód-3-acetamidino-fe nil)-propionsav-acetátot (az elméleti hozam 1\ %-a) kapunk, amely 158—161 °C-on olvad. 60 c) 6,4 g fenti módon kapott acetátot 30 m vízben szuszpendálunk, a szuszpendált anyago 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásává oldatba visszük, majd egyenértékű mennyiségi kalciumacetátot adunk az oldathoz. Ennek ha-65 tására kiválik a /?-(2,4,6-trijód-3-acetamidino-2