161215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán- és androsztán-sor 11 alfa-hidroxi-3-oxo-delta1,3-szteroidjainak előállítására kevert fermentációval
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. II. 12. (Sche-260) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1969. II. 19. (P 19 09 152.2) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. VII. 31. 161215 Nemzetközi oszt.; C 07 c 167/00; C 07 b 29/02 Msrrüf V "Feltalálók; l>r. PETZOLDT Kari, 3>r. KIESLICH Klaus, vegyészek, Nyugat-Berlin Tulajdonos: SCHERING AG., Nyugat-Berlin és Bergkamen, utóbbi azNSZK-!ban. Eljárás a pregnán- és androsztán-sor lla-hidroxi-3-oxo-^1,4 -szíeroidjainak előállítására kevert fermentációval A találmány tárgya új mikrobiológiai eljárás a pregnán- és androsztán-sor llot-hidroxi-3-oxo-/J1,4 -szteroidjainak előállítására kevert fermentáció utján. A lla-hidroxi-3-oxo-zl ^szteroidok fontos köz- 5 benső termékek hatékony hormonanyagok, pl. értékesek olyan kortikoszteroidok előállításánál, amelyek 11-helyzetben keto-csoportot, 9a-halogén-ll/?-hidroxi- vagy 9a,ll/?-dihalogén-csoportot tartalmaznak. Ilyen értékes végtermékek pl. 10 •a következők: 17,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,ll,20-trion, 9-fluor-ll/ S,17,21-trihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion, 9-fluor-ll/?,16a,17,21-tetrahidroxi-l,4-pregna- 15 dién-3,20-dion, 6,9-difluor-ll^,21-dihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion stb. Az ismert eljárások szerint llct-hidroxi-3-oxo-zí'^-szteroidok előállítása kétlépcsősen törté- 20 nik. Az első reakciólépésben a S-oxo-zf^szteroidot mikrobiológiai úton lla-hidroxi-S-oxo-zf^szteroiddá hidroxilezik. Ez a hidroxilezés előnyösen Aspergillus ochraceus mikroorganizmussal tör- 25 ténő fermentációval folytatható le (ld. Charney— Herzog: Microbial transformations of steroids; Academic Press, 1967., New York; 296—298. oldal — 3 055 806, 3 033 759 és 3 352 760 sz. USA-beli szabadalmi leírások — 921 424 és 912 274 sz. 80 brit szabadalmi leírások — 1 130 442 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás — Kartar—Singh, Appl. Microbiol., 16. 1968. 393—400. oldal). Ezután a képződött lla-hidroxi-3-oxo-zf4-szteroidot a kultúrából extrahálják, izolálják és egy második reakciólépésben kémiai vagy mikrobiológiai eljárás segítségével a /('-helyzetben dehidrogénezik. A dehidrogénezést Bacillus lentus (ATCC 13.805) mikroorganizmus-kultúra segítségével lehet befolyásolni (ld. Charney—Herzog: Microbiol transformations of steroids; Academic Press 1967., New York, 308. és 309. oldal). A kis szubsztrátumkoncentráció miatt, amelylyel a fermentáció történik és a hosszú fermentációs idő miatt, amely a mikrobiológiai reakció végbemenéséhez szükséges, a mikrobiológiai átalakítás rendkívül költséges. Találmányunk célkitűzése llct-hidroxi-3-oxo-zf^szteroidok egy lépcsőben, 3-oxo-J4 -szteroidokból való előállítása, úgy hogy a két részből álló mikrobiológiai átalakítás költségei lecsökkenjenek, másrészt pedig a szükségszerűen adódó kitermelési veszteség, amely egy közbenső termék izolálásával kapcsolatos, kiküszöbölése. Ezt a feladatot a találmány szerint úgy oldjuk meg, hogy a 3-oxo-zf4 -szteroidokat vegyes fermentáció segítségével Aspergillus ochraceus és Bacillus lentus kultúrával reagáltatjuk. A szteroidok hidroxilezését és dehidrogénezését megkísérelték egy folyamatban, vegyes kul-161215
