161208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-indol származékok előállítására
161208 13 szénatomos alkilgyököt, X pedig hidrogén- vagy halogénatomot képvisel — 1-alkil-nitrobenzodiazepin-származékok előállítása során. Az (I) általános képletnek megfelelő és ezekhez hasonló típusú benzodiazepin-származékok előállítására már többféle eljárás vált ismeretessé. Így pl. gyenge termelési hányadokkal keletkeznek a benzodiazepin-származékok valamely 2-aminobenzoíenon-származék glicin-hidrokloriddal vagy etilglicináttal való reagáltatása (vö. 1 145 629 sz. német szabadalmi leírás), majd a kapott termék alkilezése (vö. L. H. Sternbach és mtsai, J. Med. Chem. 6, 261) útján. Előállíthatók benzodiazepin-származékok oly módon is, hogy egy benzofenol-brómacetamid-származékot ammóniával reagáltatnak és gyűrűzárásnak vetik alá a terméket (vö. 1 136 709 sz. német szabadalmi leírás), majd alkilezik a kapott vegyületet (vö. L. H. Sternbach és mtsai, J. Med. Chem. 6, 261; 1 136 709 sz. német szab. leírás). A találmány szerint előállított új (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékokból az általunk kidolgozott és más szabadalmainkban védett gyűrűtágítási reakció útján meglepő módon előnyösen, gazdaságosan, nagy termelési hányadokkal és kiváló tisztaságban nyerhetők az említett benzodiazepin-származékok. Minthogy az e célra kiindulóanyagként alkalmas (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékok a jelen találmány szerint szintén technológiailag előnyös módon és jó termeléssel állíthatók elő az előzőkben részletesen ismertetett új eljárással, a találmány kedvező új utat nyit az említett fontos ipari termékek előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 150 g alfa-benzil-acetecetsav-etilészter 700 ml etanollal készített jéghideg oldatához kisebb adagokban hozzáadunk 236 ml 50%-os vizes káliumhidroxid-oldatot, hűtés közben, majd az elegyhez 1390 ml jeges vizet adunk. Ehhez az elegyhez azután hozzácsepegtetjük a 96 g p-nitroanilinból, 278 ml tömény sósavból, 278 ml vízből és 48 g nátriumnitrit 140 ml vízzel készített oldatából előállított hideg diazóniumsó-oldatot. A reakcióelegyet ezután hűtés közben 10 percig keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk; maradékként 216 g fenilpiroszőlősav-etilészter-p-nitrofenilhidrazont (az elméleti hozam 96,6%-a) kapunk olaj alakjában, amely éjjelen át állva részben megszilárdul. A szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk; ily módon kapjuk e vegyület 110'—114°C-on olvadó alfa-izomerjét. Infravörös színkép: VN-H 3330 cm-1 (paraffinban); vco 1729 cm" 1 (paraffinban). 14 Elemzési adatok: a C17H17O4N3 képlet alapján számított értékek: C 62,38%, H 5,24%, rí 12,83%, talált értékek: C 62,35%, H5,15%, N 12,72%. 111,1 g fenti nyers olajszerű fenilpiroszőlősav-5 -etilészter-p-nitrofenilhidrazon 40© ml etanollal készített oldatába 40 percig száraz hidrogénklorid-gázt vezetünk; a hőmérséklet eközben 64 °C-ig emelkedik. Az elegyet azután lehűtjük és szűrjük, ily módon 49,8 g fenilpiroszőlősav-etilészter-10 -p-nitrofenilhidrazon béta-izomert kapunk, amely 121—124°C-on olvad. Etanolból történő átkristályosítás után 125,5—129,5 °C-on olvadó terméket kapunk. 15 Infravörös színkép: vN . H 3220 cm-1 (paraffinban); v C -o 1694 cm" 1 (paraffinban). Elemzési adatok: a C17H17O4N3 képlet alapján 20 számított értékek: C 62,38%, H5,24%, N 12,83%, talált értékek: C 62,44%, H4,93%, N 12,64%. 2. példa 25 22,5 g fenilpiroszőlősav 500 ml etanollal készített oldatához 21 g p-nitrofenilhidrazint adunk, és az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A reakció befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; 30 ily módon kvantitatív hozammal kapjuk a fenilpiroszőlősav-p-nitrofenilhidrazonját az alfa- és béta-alak elegyeként. 35 3. példa 22,5 g fenilpiroszőlősav 500 ml etanollal készített oldatához 21 g p-nitrofenilhidrazint adunk és az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. Ezután a reakcióelegyet betöményít-40 jük és lehűtjük. A levált csapadékot szűréssel elkülönítjük; 12 g fenilpiroszőlősav-p-nitrofenilhidrazon alfa-izomert kapunk. Etanolból átkristályosítva halványsárga színű finom tűkristályokat kapunk, amelyek 191—192 "C-on bomlás köz-45 ben olvadnák. Infravörös színkép: VN-H 32®0 cm-1 (paraffinban); vc-o 1669 cm -1 (pa-50 raff inban). Ibolyántúli színkép: lmas (etanolban): 382 millimikron (e = 31 100) 55 A fenti eljárás során kapott szűrletet tovább töményítve 28 g fenilpiroszőlősav-p-nitrofenilhidrazon béta-izomert kapnak, amely 177— 179°C-on olvad. Benzolból átkristályosítva, 185— 60 186°C-on bomlás közben olvadó finom sárga tűkristályokat kapunk. Infravörös színkép: VN-H 3310 cm-1 (paraffinban); vc-o 1714 cm -1 pa-65 raff inban). 7
