161206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzilpenicillin előállítására
3 metilénklorid (legelőnyösebb), kloroform, triklórmetilén, etiléndiklorid és hasonlók. A vízzel nem elegyedő klórozott szénhidrogén oldószer mennyisége a kétfázisú oldószerrendszerben a víznek kb. 30—70 ti%-a. Rendszerint a két oldószer kb. azonos térfogatban adja a legjobb eredményt. Az aromás 6-aldimino-penicillánsav és a fenilglicin-N-karbonsavanhidrid reakcióját célszerűen 4 és 6 közötti savas pH-tartományhan, előnyösen 4,5—5,5 között, és kevéssel 0 °C feletti hő-» mérsékleten, például 1 és 15 °C között végezzük. A találmány előnyös megvalósítása szerint az aminopenicillánsav tercier alkilamin sóját, elsősorban a terc.-oktilamin sót, az aromás aldehiddel, előnyösen benzaldehiddel vagy ánizsaldehiddel, vizes oldatban, előnyösen 6 és 9 pH között reagáltatjuk. A reakciótermék könnyen kristályosodik az oldatból még akkor is, ha nyers 6-APA oldatát használjuk kiindulási anyagként. Ezután az így kapott aldimint só alakban közelítőleg azonos térfogatú víznek és klórozott szénhidrogénnek, elsősorban metilénklorídhak kb. 1—5°C-ra hűtött keverékében oldjuk. A szerves fázisban oldódó aromás aldimint a szerves oldószerre vonatkoztatva kb. 0,1—0,2 mól menynyiségben használjuk. A pH-t például sósavval kb. 4,5—5,5-re állítjuk be. A fenilglicin-N-karbonsavanhidridet az aromás aldiminre számított kb. ekvimoláris mennyiségben adjuk hozzá. Miután a reakció befejeződött, a nem oldódott anyagot szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk. A vi^ zes és a szerves fázis elválasztása után az ct-aminobenzilpenicillin terméket kinyerjük a vizes fázisból. Az eljárás nemcsak jobb termékhozamot ad, hanem minthogy a kiindulási anyagok a szerves fázisban oldódnak, a végtermék pedig a vizes fázisban oldódik, a termék kinyerése is könnyebb. További előnyt jelent, hogy a végtermékre vonatkoztatva oldószerként kevesebb víz használható az egyéb eljárásokéhoz hasonló hozamok eléréséhez. Minthogy a termék kinyerése a vizes fázisból a víz elpárologtatását kívánja, a viszonylag híg rendszerben kevesebb víz felhasználása nyilvánvaló gazdasági előnyt jelent a termék kinyerésében. Megemlítendő, hogy a végtermék optikailag aktív alakban vagy récém keverékként fordul elő a fenilglicin D-, L- vagy racém alakjának felhasználásától függően, és mindezek a találmány körébe tartoznak. N-karbonsavanhidrid előállítható például fenilglicinnek iners oldószerben, például toluolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban foszgénnel való reagáltatásával, és a termék bepárlásával vagy hexánnal való kicsapásával. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg. Nyilvánvaló, hogy a példaképpen megnevezett optikailag aktív kiindulási anyagok 161206 4 helyett az L alakok vagy raeemátok is használhatók, 1. példa 5 750 ml 6-APA hidrolizátumhoz- (penicillin G enzimes hidrolízisével kapott vizes keverék) 8,0 pH-nál (kb. 24,0 g 6-APA) hoizzáíidjuk 106 ml terc.-oktilamin-hidroklorid vizes oldatát (kb. 50 10 s% oktilamin). Ezután 25,5 ml benzaldehidet adunk, hozzá. Kristályos iszap keletkezik, és a pH 6,3—6,5>-re csökken. A pH-t terc.-oktilaminnal 2 órán át 6,3 és 6,5 között tartjuk. A keveréket két órán át 5°-on állni hagyjuk. A 6-benzilidén-15 -aminopenicillánsavat terc.-oktilamin sója alakjában leszűrjük, és a kristályokat 75 ml vízzel, majd 75 ml toluollal mossuk. A hozam 51,5 g (titere 981 y/mg). 125 g D-a-fenilglicint 1,25. liter tetrahidro«-20 furánba szuszpendálunk, és 40p -ra melegítjük. A reakciókeverékbe lassan foszgént bevezetve a hőmérsékletet 40—50°-on tartjuk. Ezt addig folytatjuk, míg az oldat kitisztul (2 óra 10 perc), majd nitrogént vezetünk át a foszgén feleslegé-25 nek eltávolítására. Ezután az oldatot vákuumban 265 ml-re töményítjük, majd erélyes rázás közben 20 perc alatt lassan 800 ml hexánt adunk hozzá. A szuszpenziót hideg helyiségben 1 órán át 5°-on tartjuk, 30 majd a kristályokat leszűrjük, és további 200 ml hexánnal mossuk. A terméket éjszakán át vákuumban foszforpentoxidon megszárítjuk. A hozam 125,1 g. 250 ml metilénklorid és 250 ml víz keve-35 rékét l°-ra hűtjük, és 15 g 6-benzilidén-aminopenicillánsavat adunk hozzá terc.-oktilaminsója alakjában. Ezután 0,6 ml benzaldehidet adunk hozzá, és a keverék pH-ját 18%-os sósavval 5 perc alatt 4,8-ra állítjuk be. 2,8 fenilglicin-N-40 -karbonsavanhidridet hozzáadva a reakciót ezea a pH-n és hőmérsékleten még 5 percig folytatjuk. A reakciókeverékhez 40 perc alatt ismét 2,8 g fenilglicin-N-karbonsavanhidridet (összesen 5,6 g — 0,91 egyenértéket) adunk, és a reakció-45 keveréket további 1 órán át 1—3°-on és 4,7—4,9 pH-n keverjük. A 0,9 g oldhatatlan anyagot centrifugálással eltávolítjuk, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 5°-on való 1 órai állás után leszűrjük. 50 A vizes szüredéket vákuumban kb. 11Ö ml-re koncentráljuk, és éjszakán át 5°-on állni hagyjuk. A kristályos terméket leszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd levegőn megszárítjuk. A hozam 7,1 g 6-D-oc-aminobenzilpenicillin-55 -trihidrát (titere 829 y/mg). 2. példa Az 1. példa szerinti eljárásban benzaldehid he-60 lyett ánizsaldehidet használva 6-APA-anizilidén-terc.-oktilaminsót képezünk. 7,5 g 6-anizilidén-APA-terc.-oktilaminsóhoz 100 ml l°-os metilénkloridot, majd 100 ml hideg vizet, végül 0,3 ml ánizsaldehidet adunk. Szuszpenzió képződik, en-65 nek a pH-ját féltömény sósavval beállítjuk 4,8-ra.
