161199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-2-on-származékok és sóik előállítására

161199 4 (V) általános képletnek megfelelő kinazolinon-származékok — ahol R, R2 és R3 jelentése a fent megadott — új anyagok. Ezek a vegyületek állatkísérletekben rendkívül erős, és kis toxicitású gyulladásgátló anyagoknak bizonyultak, ugyanakkor egyéb kinazolinon-származékok előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók, így pl. az l-metil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon és az l-(/?-etoxietil)-4-(o-fluorfenil)-6--klór-2(IH)-kinazolinon jelentős mértékben gátolják a patkányokon karragénnel kiváltott ödémát, ugyanakkor az új vegyületek akut, szubakut és krónikus toxikussága viszonylag igen csekély. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek említett előnyös tulajdonságainak szemléltetésére az alábbi táblázatban bemutatjuk a fent említett két kinazolinon-származékkal és az ismert és jelenleg is széles körben alkalmazott gyulladásgátló szerrel, a fenilbutazonnal (3,5-dioxo-l ,2-dif enil-4-n-butil-pirazolidin) végzett összehasonlító farmakológiai kísérleteink eredményeit. E kísérletek során a gyulladásgátló hatást a szokásos patkányláb-ödéma-módszerrel vizsgáltuk, amely szerint a sterilizált 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készített 1%-os karragén-oldat 0,05 ml adagjának injekciója által okozott ödémának az 1 órával előbb orálisan (a táblázatban megadott adagokban) beadott vegyület általi gátlását mértük 3, 4 ill. 5 órával a karragén-injekció beadása után, a képződött ödéma átlagos térfogatának mérése alapján. A vegyületek toxikusságát a szokásos módon meghatározott LDso-értékben adtuk meg; emellett azonban megjegyzendő az is, hogy a fenilbutazonnal kezelt állatok ürülékében a kísérlet utáni napon belső vérzés jelei mutatkoztak, míg a találmány szerinti új vegyületek esetében ez nem volt tapasztalható. Az említett kísérletek eredményeit az alábbi táblázat, mutatja: Táblázat 2 O0 00 Vizsgált vegyület < s 00 ^5 ed ° cfl 00 3 S X c 'S -; _S 0 . a H ft >J l-metil-4-fenil-6-nitro-50 32,9 -2(lH)-kinazolinon 100 400 50,9 60,6 >1500 l-(/S-etoxietil)-4-(o-50 33,5 -fluorfenil)-6-klór-100 43,4 >1500 -2 (1 H)-kinazolinon 200 59,5 fenilbutazon (ismert) 50 400 31,0 53,5 780 10 15 20 25 30 35 40 sokkal kisebb toxikusságú és káros mellékhatásoktól való mentességük következtében biztonságosan alkalmazhatók oly adagolásban, amelyben a fenilbutazon már toxikus tüneteket vált ki. A találmány szerinti új vegyületek belső vérzést 1000 mg/kg feletti orális adagokban sem okoztak a kísérleti állatokon. Az (I) általános képletű vegyületeket (és ezek sorában a szűkebb körű (V) általános képletnek megfelelő új termékeket) a találmány szerinti új eljárással oly módon állítjuk elő, hogy a (11} általános képletű trihalogénacetamido-benzofenon-származékokat ammóniával reagáltatjuk. Az ennek során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű trihalogénacetamido-benzofenon-származékok új vegyületek. Ezeket'a vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-aminobenzof enon-származékokat trihalogénecetsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kinazolinon-származékok előállítása során a (II) általános képletű trihalogénacetamido-benzofenon-származékokat oldószer jelenlétében reagáltatjuk ammóniával. Oldószerként előnyösen alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, terc. butanolt vagy hasonló vegyületeket alkalmazunk. Az ammóniát sztöchiometrikus vagy azt meghaladó mennyiségben, gáz vagy folyadék alakjában vagy alkoholos oldata formájában adjuk a reakcióelegyhez. A reakció általában szobahőmérsékleten megy végbe, kívánt esetben azonban a reakció sebességét melegítéssel vagy hűtéssel szabályozhatjuk. Látható a fenti táblázat adataiból, hogy az új vegyületek azonos adagolás esetén nagyobb hatásúak, mint az ismert fenilbutazon, emellett Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű kinazolinon-származékok a keto-enol tautoméria fellépése miatt a megfelelő 2-hidroxikinazolin-származékok alakjában is képződhetnek. Ezek a kinazolin-származékok megfelelő bázisokkal, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal és hasonló vegyületekkel reagáltatva sóikká alakíthatók. A találmány szerinti eljárással pl. a következő kinazolinon-származékokat állítjuk elő: 4-fenil~2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-5-klór-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-7-klór-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-bróm-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-metil-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-metoxi-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, 4-f enil-6-metiltio-2 (1 H)-kinazolinon, 4-fenil-6-metilszulfonil-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-trifluormetil-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-klór-8-nitro-2(lH)-kinazolinon, 4-f enil-6,8-diklór-2 (1 H)-kinazolinon, 65 4-fenil-6,7-dimetoxi-2(lH)-kinazolinon, 45 50 55 60 2