161187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-hidroxi- 11 béta-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok és származékaik előállítására
161187 10 lajtott erős savas hidrolízissel 17a-acetoxí-ll/9--metil-19-norpregn-4-én-3,20-diönt kapunk. A lozzám 71%. 4. példa ! 7a-Hidroxi-llß-metil-19-norpregn~4-en^3,20-•dion 7 térfogatrész krómtrioxidból is, és kénsavból is 8 n vizes oldat, 0,9 rész mangándiklorid-tet:ahidrát és 13,5 rész dimetilformamid 0—5°-ra íűtött keverékéhez keverés közben hozzáadjuk L,33 rész 17a,20-dihidroxi-ll/S-metil-19-norpregn-4-én-3-onnak 31,5 rész dimetilformamiddal készült oldatát. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután keverés sözben jeges vízre öntjük, a képződött csapalékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítva levegőn net-hidroxi-ll^-metil-ig-nor-3regn-4-én-3,20-diont kapunk. A vegyület nukeáris magnetikus rezonancia csúcsokat mutat kb. 50, 60, 68, 136,5 és 352 ciklus/sec-nál. 5. p é 1 d a ! 7a-Hidroxi-l 1 ß-metil-16-metilén-l 9-norpregn~ 4-én-3,20-dion 10 rész 3-metoxi-ll/J-metil-19-norpregna-l,$,5(10)),16-tetraén-20-onnak 100 rész metilénklo-iddal készült oldatához 8 óra alatt részletekben íozzáadunk 10 rész nitrozometilkarbamidot, topábbá 2 rész káliumhidroxidnak és 6,7 részkáiumkarbonátnak 9,7 rész vízzel készült oldatát. Eközben a reakciókeverék hőmérsékletét 0 és 5° között tartjuk, majd a keveréket szobahőnérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. Utána ilumíniumoxidot adunk lassan hozzá a fölös iiazometán elbontására, és a keveréket leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánból kikristályosítjuk. Metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítva 3-metoxi-l 1 /?-metil-l 6,17-[3', 1 '-(2'-pir azolino)]-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ont kapunk. 10 rész 3-metoxi-ll/?-metil-16,17-[3',l'-(2'-pirazolino)]-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ont tartalmazó lombikot vákuumban olajfürdőben 30 percig 180°-on melegítünk. A szilárd maraiékot metilénklorid és metanol elegyéből kétszer átkristályosítva ll/?,16-dimetil-3-metoxi-19--norpregna-l,3,5(10),16-tetraén-20-ont kapunk. 20 rész ll/?,16-dimetil-3-metoxi-19-norpregna-l,3,5(10),16-tetraén-20-onnak 4000 rész metanollal készült 0°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 316,8 rész 30%-os hidrogénperoxidot és 5,1 rész káliumkarbonátnak 250 rész vízzel készült oláatát. 8 órai állás után az oldatot ecetsavval közömbösítjük, vákuumban bepároljuk, és vízbe intjük. Metanolból átkristályosítva 16ct,17a-epori-3-metoxi-ll/?,16/?-dimetil-19-norpregna-l,3,-5(10)-trién-20-ont kapunk. 34 rész 16a,17a-epoxi-3-metoxi-ll/ S,16^-dimetil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ont feloldunk 1056 rész benzolban. Ebből az oldatból elpárologtatunk 250 térfogatrész oldószert. A mara-5 dékot 2,4 rész p-toluolszulfonsavval kezeljük, és visszafolyató hűtő alatt vízszeparátor alkalmazásával 6 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a keveréket 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A 10 maradékot benzol és könnyű petroléter elegyével mossuk. A kristályokat leszívatjuk, ugyanazzal az oldószerrel mossuk, és metanolból átkristályosítva 17ct~hidroxi-ll/?~metil-3-metoxi-16--metilén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ont ka-15 punk. 88 rész cseppfolyós ammóniához kb. 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,3 rész 17«-hidroxi-11 /?-metil-3-metoxv-l 6-metilén-norpregna-l ,3,-20 5(10)-trién-20-onnak 16 rész izopropilalkoholt tartalmazó 112 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakciókeverék élénk keverése közben részletekben fémlítiumot adunk hozzá. A keverést kb. 1 óra hjosszat folytatjuk; 25 majd kb. 20 perc alatt óvatosan hozzácsepegtetünk 6,4 rész etanolt. Az oldószereket nitrogénatmoszférában elpárologtatva zagyot kapunk, ezt éterrel hígítjuk, majd vízzel mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fö-30 lőtt megszárítjuk, majd szárazra pároljuk, és benzollal végzett azeotrop desztillációval 11/?-metil-16-metilén-l 9-norpregna-2,5 (10)-dién-3,17a,20-triol-3-metilétert kapunk. 35 2,37 rész 11/9-metil-l 6-metilén-l 9-norpregna-2.5(10)-dién-3,17a,20-triol-3-metiléter, 80 rész metanol és 10 térfogatrész 2 n sósav keverékét visszafolyató hűtő alatt kb. 30 percig forraljuk, majd 0—5°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 2 részká-40 liumkarbonátnak kb. 10 rész vízzel készült oldatát. A metanolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kapott szerves oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, 45 majd csökkentett nyomás alatt szárazra párolva 17a,20-dihidroxi-l l/?-metil-l 6-metilén-l 9-norpregn-4-én-3-ont kapunk. 50 7 térfogatrész, krómtrioxidra 8 n és kénsavra is 8 n vizes oldat, 0,9 rész mangándiklorid-tetrahidrát és 13,5 rész dimetilf ormamid 0—5°-ra hűtött keverékéhez keverés közben hozzáadjuk 1,33 rész 17a,20-dihidroxi-ll/?-metil-16-metilén-55 -19-norpregn-4-én-3-onnak 31,5 rész dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd ezen a hőmérsékleten kb. 3 óra hosszat keverjük. Ezután keverés közben óvatosan jeges vízre önt-60 jüki és a képződött csapadékot szűréssel elválaszjuk, a szűrőn vízzel mossuk, és levegőn megszárítva 17a-hidroxi-llí /5-metil-16-metilén-19--norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. A vegyület infravörös maximumai kloroformos oldatban kb. 65 5,84, 6,02 (széles) és 6,19 mikronnál vannak.
