161187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-hidroxi- 11 béta-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok és származékaik előállítására

161187 11 6. p é 1 d a 17a-Äcetoxi-llß-metil-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 12 5 20,5 rész 17a-acetoxi-ll/?-metil-19-norpregn~ -4-én-3,20-dionnak és 19,7 rész etilortoformiátnak 115 rész dioxánnal és 5,6 rész etanollal készült oldatához 0,22 rész p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a kapott keveréket szo- 10 bahőmérsékleten kb. másfél óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket kb. 0,3 rész ömlesztett nátriumacetáttal közömbösítjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot metanollal digerálva 17a-aqetoxi-3-etoxi-llyS- 15 -metil-19-norpregna-3,5-dién-20-on kristályosodik ki. 1 rész 17a-acetoxi-3-etoxi-ll/?-metil-19-norpregna-3,5-dién-20-onnak 44 rész benzollal ké- 20 szült oldatához hozzáadunk 5 rész mangándioxidot, és a kapott reakciókeveréket kb. 40 percig keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és benzollal mossuk. A szüredéket nitrogén alatt szárazra bepárolva kristályos ma- 25 radékot kapunk. Ezt metanolból frakcionáltan kikristályosítva 17a-acetoxi-ll/?-metil-19-norpregna-4,6-dién-3,20-diont nyerünk. Infravörös maximumai kloroformos oldatban kb. 5,78, 5,83, 6,01, 6,22 és 6,28 mikronnál vannak. 30 Hasonlóan, a szteroidot e példa első bekezdésében 17et-hidroxi-l l/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionnak egyenértékű mennyiségével helyettesítve 3-etoxi-17a-hidroxi-ll^-metil-19-nor- 35 pregna-3,5-dién-20-ont kapunk, majd ezt a fenti második bekezdés szerint feldolgozva 17a-hidr oxi-11 (5-metil-l 9-norpregna-4,6-dién-3,2 0-d i ont nyerünk. A hozam: 38%. 40 7. példa 17a-Acetoxi-6a,llß-dimetil-19-norpregn-4-en-3,20-dion 45 Vilsmeier-reagenst készítünk, 2 rész foszgénnek 20 rész etiléndikloriddal készült oldatát keverés közben 30 perc alatt 0 és 5 °C között hozzácsepegtetve 3 rész frissen desztillált dimetil- 50 formamidnak 10 rész száraz etilénkloriddal készült oldatához. A széndioxidfejlődéssel járó fehér csapadék képződés megszűnte után 10 perccel a reakciókeverékhez hozzáadjuk 6 rész 17«-acetoxi~3-metoxi-ll/?-metil-19-norpregna-3,5-dién- 55 -20-onnak 0,5 rész piridint tartalmazó 30 rész etiléndikloriddal készült oldatát. A keverést 0 és 20 °C között 1 óra hosszat folytatjuk, majd hozzáadunk 4 rész 5%-os vizes nátriumacetátoldatot, a keveréket élénken keverjük további 60 10 percig, majd vízbe öntjük. Kellő mennyiségű étert hozzáadva egy felső szerves fázist hozunk létre, és a két fázist elválasztjuk. Az éteres fázis tisztátalanságait vízzel való többszöri mosással eltávolítjuk, és a kivonatokat megszárít- 65 6 juk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers fr-formil-származékot metanolból átkristályosítjuk. 1 rész 5% platinát tartalmazó platina-aktívszén katalizátort metanolban hidrogénezünk majd hozzáadunk 2 részt a fent készült formilszármazékból és 2 rész nátriumacetátot 10 réss metanollal. A kapott keveréket egy egyenérték hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután s katalizátort elkülönítjük, az oldathoz vizet adunk a nyers terméket éterrel extraháljuk, és piridini nyomokban tartalmazó vizes metanolból átkristályosítva 6-hidroximetilszármazékot kapunk. Az így készült 6-hidroximetil-3-enol-éterből 1 részt 10 percig 85—100°-on melegítünk 10 réss 80%-os vizes ecetsavval. Víz hozzáadására nyers terméket kapunk, ezt megtisztítva 17ot-acetoxi-ll/9-metil-6-metilén-19-norpregn-4-én-3,20--diont nyerünk. Ebből a 6-metilén-származékból 2 részt 56 réss metanolban előhidrogénezett 2% palládium tartalmú palládium-aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 1 egyenérték hidrogén felvételéig. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Vizes metanolból kikristályosítva 17a-acetoxi-6/?,ll/?-dimetil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. Száraz hidrogénkloridgázt vezetünk lasstí ütemben, a hőmérsékletet 10° alatt tartva, 3 réss a fentiek szerint készült 6/?-metil-vegyületneli kb. 50 rész jégecettel készült szuszpenziójába Egy óra múlva a keveréket beleöntjük 36 réss káliumacetátnak 100 rész vízzel készült oldatába, és lehűtjük. A csapadékot szűrőre viszszük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és aceton és hexán elegyéből kikristályosítva 17a-acetoxi-6a,ll/?-dimetil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. Infravörös maximumai kloroformos oldatban kb. 5,78, 5,83, 6,01 és 6,22 mikronná; vannak. 8. példa 17a-Acetoxi-6a,Hß-dimetil~19-norpregn-4-en-6,20-dion 1 rész 17a-acetoxi-6-formil-3-metoxi-ll/9-metil-19-norpregna-3,5-dién-20-ont és 1,6 rész ciklohexént 16 rész etanolban visszafolyató hűti alatt forralunk 0,3 rész 5%-os palládium-aktívszén katalizátor jelenlétében. Kb. 2,5 óra múlvs a reakciókeveréket leszűrjük, a szüredéket szá razra bépároljuk, és a nyers maradékot 1% sósavat tartalmazó vizes metanolból kikristályosítva 17a-acetoxi-6a,ll/S-dimetil-19-norpregn-4--én-3,20-diont kapunk. Ez a termék azonos a 7 példa szerint kapott termékkel.