161187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-hidroxi- 11 béta-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok és származékaik előállítására

161187 8 Az I általános képletű vegyületek ivarzásgátló hatását szemlélteti, hogy ugyanez a vegyület Edgren és Calhoun fProc. Soc. Ext>. Biol. Med. 94, 537 (1957)] módszere szerint egéren 0,001— 0,1 mg-os szubkután adagokban kb. 10 000%-os 5-hatást mutatott progeszteronhoz képest. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását a találmány korlátozásának szándéka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban, az anyagmennyiségeket 10 súlyrészekben adjuk meg, ha nincs más jelezve. A súlyrészek és térfogatrészek viszonya azonos a grammok és milliliterek közöttivel. 1. példa 17a-Acetoxi-l 1 ß-metil-19-norpregn-4-én-3,2Ö-dion 7 rész 1,1,2-triklórtrifluoretánhoz keverés közben hozzáadunk 1,76 rész antimonpentakloridot, majd a 0—5°-ra hűtött keverékhez hozzácsepegtetünk 0,5 rész acetilkloridot. A keverést ezen a hőmérsékleten kb. 15 percig folytatjuk, majd 8 rész nitrometánt adunk hozzá. Az így kapott kétfázisú rendszerhez hozzáadunk 0,68 rész 17a-hidroxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont, és a reakciókeveréket 0—5°-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az oldatot ismét lehűtjük 0—5°-ra, és hozzáadjuk 3 rész nátriumacetátnak 8 rész vízzel készült oldatát. A keverést szobahőmérsékleten kb. 30 percig folytatjuk, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk; A kloroformos réteget elválasztjuk, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt bepárolva a nyers terméket kapjuk, ezt kovasavgélen kromatografálva és 10% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva megtisztítjuk. Az eluátumot szárazra párolva szilárd terméket kapunk, ezt éterből átkristályosítva tovább tisztítjuk, és kristályos 17a-acetoxi-1 l/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk kb. 190—191,5° olvadásponttal. A hozam 65%. A fent leírt acilezési műveletben használt kiindulási anyagot egyenértékű mennyiségű megfelelő más 17-hidroxi-vegyületekkel helyettesítve és a fent leírt módon eljárva a következő I képletű termékekhez jutunk: 17a-Hidroxi-llj

i?-metil-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dionból 17«-acetoxi-l l/?-metil-l 9-norpregna-4,6-dién-3,20-dionhoz. 6-Klór-l 7a-hidroxi-l l/?-metil-19-norpregna-4,6--dién-3,20-dionból 17a-acetoxi-6-klór-llí

ö-metil-19-norpregna-4,6^dién-3,20-dionhoz. A hozam 59%. 6a-Klór-l 7a-hidroxi-l l/?-metil-19-norpregn-4--én-3,20-dionból 17a-acetoxi-6o-klór-l 1/3-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionhoz. 17a-Hidroxi-6a,l ljS-dimetil-19-norpregn-4-én-3,20-dionból 17a-acetoxi-6a,ll/J-dimetil-19-norpregn-4-én-3,20-dionhoz. 4 17a-Hidroxi-6,1 l/?-dimetil-l 9-norpregna-4,6~ -dién-3,20-dionból 17a-aeetoxi-6il l/?-dimetil-19--norpregna-4;6-dién-3,20-dionho2. Í7a-Hidroxi-llj

5-metil-16-metilén-19-norpregn-4-én-3,20-dionból 17a-acetoxi-ll/?-metil-16-metilén-19*-norpregn-4-én-3,20-dionhoz. Az előző műveletben acetilklorid hel

yett egyenértékű mennyiségű n-butirilkloridból kiindulva 17a-n-butiriloxi-ll(5-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. 2. példa 15 17a-Acetoxi-l 1 ß-metil-19-norpregn-4-én-3,20--dion 1 rész 17a-hidroxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionnak 52,5 rész ecetsavval készült olda-20 tához hozzáadjuk 10,8 rész ecetsavanhidrid -és 1 rész p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét. A kapott reakciókeveréket a p-toluolszulfonsav teljes feloldódásáig keverjük, majd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ez-25 után az oldatot 500 rész vízbe öntjük, és 2 óra hosszat keverjük. A kapott csapadékot szűrőn elválasztjuk, 180 rész etilacetátban oldjuk, híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepá-30 rolva nyers 17a-acetoxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. Erre a vegyületre jellemzők az infravörös maximumok kloroformban kb. 5,80, 5,82,6,02 és 6,20 mikronnál. A hozamnak a reakcióban esetleg keletkező 3-enolacetát tel-35 jes átalakításával való fokozására a nyers reakciótermék felvehető metanolban, és 2—3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevés sósavval kezelhető. A hozam 57%. 40 3. példa 2 7a-Hidroxi-l 1 ß-metil-19-norpregn-4-én-3,20--dion 45 3 rész 17a-hidroxi-3-metoxi-ll/?-metil-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-on-20-etilénketál és 144 rész metanol keverékéhez hozzáadunk 18 térfogatrész 2 n sósavat. A kapott reakciókeveréket 50 visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és 3,6 rész káliumkarbonát 30 rész vízzel készült oldatának hozzáadásával közömbösítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 450 rész etilacetátban 55 oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepárolva a nyers ter^ méket kapjuk. Acetonból átkristályosítva 17a-hidroxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk kloroformos oldatban jellemző infragQ vörös maximumokkal kb. 5,82, 6,02 és 6,20 mikronnál. A hozam 75%. A fent említett kiindulási anyagot egyenértékű mennyiségű 17a-acetoxi-3-metoxi-ll/?-metil-19-norpregn-2,5(10)-dién-20-on-20-etilénke-65 tállal helyettesítve a fent leírt módon végre-