161184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4 béta-rövidszénláncú alkoxi-4 alfa-fenil-1-fenetil-3alfa, 5alfa-propano-piperidinek előállítására

3 Fentiek értelmében a jelen találmány tárgya fájdalomcsillapító szerként alkalmazható, I. általános képletű új 3<x,5a-propano-piperidin-származékok és savaddíciós sóinak előállítása. A jelen találmány további tárgyát a következő leírás részletezi: A jelen találmány magába foglalja az I. általános képletű vegyületek gyógyászatilag ártalmatlan, nem toxikus savakból képezett savaddíciós sóinak előállítását is. Az ilyen gyógyászatilag ártalmatlan, nem toxikus savak minden korlátozás nélkül magukba foglalják mind a szerves, mind a szervetlen savakat, mint amilyenek pl. a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, akonitsav, ftálsav, borkősav, embonsav és hasonló savak. A 3a,5a-propano-piperidinek (I. általános képlet) és savaddíciós sói orális vagy parenterális adagolásra a megfelelően alkalmas semleges kötőanyaggal formázhatok. A parenterális készítmény magába foglalja előnyösen az injektálható oldatot és szuszpenziót, de orális adagolásra tabletták, kapszulák, porok és orális szuszpenziók is hatásosan alkalmazhatók. Ezek a készítmények az I. általános képletű vegyületekből vagy azok savaddíciós sóiból a szakember kötelező tudásával könnyen előállíthatók. A találmány szerinti vegyületek optimális alkalmazott mennyisége az alkalmazott vegyület és a betegségi állapot sajátságától függ; felnőttek számára a napi összadag, 10—30 mg között változhat, előnyösen naponta két-három részre elosztva. A találmány szerinti eljárással az I. általános képletű 3a,5a-propano-piperidin-származékok a következő módon állíthatók elő: 4/?-hidroxi-4a-fenil-3ct,5a-propano-piperidint (II. képlet) — kívánt sorrendben — bázis jelenlétében vagy bázis nélkül fenetilhalogeniddel, és sav jelenlétében kis szénatomszámú alifás alkohollal reagáltatjuk. A jelen találmány szerinti N-fenetilezési reakció kivitelezhető tehát oly módon, hogy a II. képletű vegyületet, vagy a 4/?-rövidszénláncú alkoxi-4a-fenil-3a,5a-propano-piperidint fenetilhalogeniddel, pl. fenetilkloriddal vagy fenetilbromiddal reagáltatjuk, oldószerrel vagy oldószer alkalmazása nélkül. A reakció bázis hozzáadásával gyorsítható, mivel a reakció folyamán hidrogén-halogenid képződik. A reakcióhoz szervetlen bázisként pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát és káliumhidrogénkarbonát, szerves bázisként pl. trietilamin és tributilamin alkalmazható. Szervetlen bázisként különösen előnyös a vízmentes alkálikarbonát alkalmazása. Bár a reakció oldószer nélkül is lefolytatható, iners szerves oldószer felhasználása mégis előnyös. Ilyen szert ves oldószerek pl. az alkoholok, mint a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol és szekunder butanol; éterek, mint a dietiléter, tetrahidrofurán és dioxán; szénhidrogének, külö-4 nősen egygyűrűs aromás szénhidrogének, min benzol, toluol és a xilol. A reakcióhoz különö sen az alkoholok alkalmazhatók előnyösen. / reakció hőmérséklete nincs szigorúan meghatá 5 rozva, de a reakciót előnyös az alkalmazott oi dószer forrási hőmérsékletén lefolytatni. A re akció időtartama változtatható attól függően hogy a reakciót bázis jelenlétében vagy anél kül folytatjuk- le, függ továbbá az alkalmazót 10 bázis jellegétől és a reakció hőmérsékletétől A reakció ideje általában több óra vagy töbl tíz óra is lehet. A reakció befejezése után a kívánt terméket vagyis a 4/S-hidroxi- (vagy alkoxi)-4a-fenil-l 15 -fenetil-3a,5a-propano-piperidint a reakcióelegy bői a szokásos módon különítjük el. így pl. ai oldhatatlan anyagot előbb leszűrjük, a szűrlet bői az oldószert desztillálás^á\eltávolítjuk, majc a maradékot a szokásos módonVpl. átkristályo 20 sítással tisztítjuk. Az O-alkilezési reakciót a 4/?-hidroxi-4a-fenil-l-fenetil-3a,5a-propano-piperidinnel vagy a II képletű vegyülettel, sav jelenlétében, kis szén atomszámú alifás alkohollal végzett reakcióvá 25 folytatjuk le. A reakcióhoz ásványi savként pl kénsav, hidrogénklorid, hidrogénbromid és fősz forsav, szerves savként erős savak, mint ben zolszulfonsav, toluolszulfonsav és szulfonsav ti pusú gyanta, pl. Amberlite IR—120, alkalmaz 30 ható. A reakcióhoz előnyösen nem illó savakat pl. kénsavat alkalmazunk. A kis szénatomszámú alifás alkohol reaktánsként és oldószerkén is szolgál, bár másfajta oldószerek, pl. szénhid rögének, mint benzol és toluol is alkalmazna-35 tók. A reakciót, amennyiben lehetséges, előnyös vízmentes körülmények között végezni A reakció melegítéssel gyorsítható, ezért a re akciót célszerű az alkalmazott oldószer forrás hőmérsékletén lefolytatni. A reakció rendszerin 40 több órát vesz igénybe, mely főleg a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott alkoholtól és a savtól függ. A reakció befejezése után a reakcióelegye; csökkentett nyomáson töményítjük be. A mára-45 dékhoz jeges vizet adunk és tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az elegyet az erre alkalmas oldószerrel, például éterrel extraháljuk az extraktumot yízzel mossuk és szárítjuk. As oldószer ledesztillálása után a kívánt terméket 50 vagyis a 4/?-rövidszénláncúalkoxi-4a-fenil-l-fenetil-3ct,5a-propano-piperidineket, vagy a iß-rövidszénláncúalkoxi-4a-fenil-3a,5a-propano-piperidineket kapjuk. A terméket — amenynyiben szükséges — a szokásos módon, pl. át-55 kristályosítással tovább tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagi a II. képletű 4/?-hidroxi-4ot-fenil-3ot,5a-propano-piperidin új vegyület, melyet a III. általános képletű l-alkil-4/?-hidroxi-4a-fenil-3a,5a-propa-60 no-piperidin, mely képletben R' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport mint metil-, etil- és propilcsoport, és brómcián reakciójával, majd az így kapót 65 l-ciano-4/?-hidroxi-4a-fenil-3a,5a-propano-pi-2