161177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-fenoxiecetsav-származékok előállítására

9 tilésateraek, 3,2 g l-metil-4-hidroxipipericlinnek, 100 ml tokióinak és 0,2 g nátriumetoxidnak a keverékét közönséges nyomáson addig desztilláljuk, amíg a külső olajfürdő hőmérséklete 150°-ot el nem ér (kb. 30 perc). Ezt a 150° hőmérsékletet 5 még további 15 percig fenntartjuk. Ezután a melegítés megszüntetésével a desztüláció megszűntéig vízlégszivattyú-vákuumot alkalmazunk. Az így kapott keveréket 50°-ra hűtjük, és hozzáadunk 200 ml benzolt. Ezután 20°-ra hűtjük, és 10 200 ml vizet adunk hozzá. A felső olajos fázist elválasztjuk, előbb 200 ml vízzel, majd 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután rotációs bepárlóban kb. 100 torr nyomáson bepároljuk, 15 és a maradékot 50 ml izopropanolból átkristályosítva (p-bifenililoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-l-metil-4-piperidilésztert kapunk. O. p. 134—138°. ( 6. példa 20 Bisz-(p~bromfenoxi)-ecetsavrß-piperidinoetilészter a) Bi$z~(p~brómfenoxihecetsav^metüészter 9,5 g nátriumhidrid (56%-os kőolaj os szuszpenzió) és 250 ml dimetilacetamid keverékéhez 25 keverés közben lassan hozzáadjuk 35 ml 4-brómfenolnak 200 ml dimetilacetamiddal készült oldatát, és a reakciókeveréket 20°-on 1 óra hoszszat keverjük. Az így kapott víztiszta oldathoz hozzáadjuk 14 g metüdiklór acetátnak 200 ml di- 30 metilacetaroiddal készült oldatát és katalitikus mennyiségű . kálium jodidot. A reakciókeveréket 17 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Ezután izoprppiléterrel extraháljuk, az éteres fázist elválasztjuk, és hideg, vi- 35 zes, n nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, mire barna olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Metanolból átkristályosítva bisz-(p-brómfenoxi)- 40 -ecetsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 79,5—80,5°. b) Bi$z~(p-brömfenoxi)-ecetsav-ß-piperidino-etilészter 10 g /?-hidroxietilpiperidint, 50 mg nátrium- 45 metoxidot és 10 ml toluolt összekeverünk 10 g bisz-(p-brómfenoxi)-ecetsav-metilészterrel. A kapott keveréket olyan lassan melegítjük, hogy a desztüláció egy Vigreux-kolonnán át csak nagyon lassan történjen. Amikor a kolonnafej hő- 50 mérséklete 110°-ot ért el, a reakciókeveréket 65°ra hűtjük, majd rotációs bepárlóban 12 torr nyomáson 65—70°-on bepároljuk. A kapott nyersterméket fölös, 20%-os, vizes borkősavoldattal kezeljük, mire a bisz-(p-brómfenoxi)-ecetsav-/5- 55 piperidinoetilészter tartarát ja keletkezik. A szabad bázishoz úgy jutunk, hogy a mosott tartarátot vizes, 2 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és a bázist diklórmetánnal extraháljuk. Hidroklorid 60 A hidrokloridhoz úgy jutunk, hogy a diklórmetános kivonatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 10%-os izopropilalkoholos hidrogénkloridoldattal közömbösítjük. O. p. 123—126°. 65 10 7. példa (p-Bifenililoxiyfp-klorfenoxihecetsaV'ß-anili' noetilészter 10 g /?-anüinoetanolt, 50 mg nátriummetoxidot és 10 ml toluolt összekeverünk 10 g (p-bifenililoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-metilészterrel. Az így kapott keveréket olyan lassan melegítjük, hogy a desztüláció egy Vigreux-kolonnán át csak nagyon lassan történjen. Amikor a kolonnafej hőmérséklete 110°-ot ért el, a reakciókeveréket 65°-ra hűtjük, majd rotációs bepárlóban 12 torr nyomáson 65'—70°-on bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluáló folyadékként benzolt használva. A benzolt elpárologtatva (p-bifenilüoxi)-(p-klórfenoxi) -eeetsav-^-anüinoetilésztert kapunk. O. p. 167— 170°. 8. példa Bisz^(p-bromfenoxi)-ecetsav-ß-pirrolidinoetüészter 120 g bisz-(p-brómfenoxi)-ecetsav-metüészter, 50 g l-(/?-hidroxietil)-pirrolidin és 200 ml benzol keverékéhez keverés közben 1 g nátriummetoxidot adunk. A kapott keveréket 1 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd 15—20°-ra hűtjük, és hozzáadunk 500 ml benzolt és 500 ml vizet. A vizes fázist 500 ml benzollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 2 ízben 500^—500 ml vízzel mossuk, és végül rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 5°-ra hűtjük, és 11%-os izopropanolos hidrogénklorid-oldatot keverés, közben hozzáadva beállítjuk az oldat pH-*ját l-re. A kapott keveréket megszűrjük, és a szűrletet éjjelen át —5°-on tartjuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük, és 50 ml ligroinnal visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Ezután szűrőre visszük, és a szűrési maradékot 20°-on 100 g széntetrakloriddal keverjük. Szűrés után bisz-(p-brómfenoxiJ-ecetsav-^-pirrolidinoetilésztert kapunk. O. p. 131—133°. 9. példa Bisz~(p-jodfenoxi)-ecetsav-ß~(N-etilanilino)~ -etilészter 160 g bisz-(p-jódfenoxi)-ecetsav-metüészter, 80 g N-etü-N-fenüetanolamin és 1000 ml toluol keverékéhez keverés közben 2 g nátriummetoxidot adunk. A keletkezett keveréket 1 óra hosszat 120°-on melegítjük, majd kb. 20°-ra hűtjük, és hozzáadunk 500 ml benzolt és 500 ml vizet. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 2 ízben 500—500 ml vízzel mossuk. Ezután rotációs bepárlóban 100 torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 5°-ra hűtjük, és leszűrjük. A szilárd csapadékot 200 ml hideg izopropanollal mossuk, majd 500 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 10 g aktívszénnel visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és megszűrjük. A szűrletet 2 hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályos anyagot az oldószer eltávolításával elkülönítjük, mozsárba tesszük, és szobahőmérsékleten 500 ml izoprcpanollal keverjük. A keveréket szűrőre visszük, és a szűrési maradékot 200 ml izopropanollal mosva bisz-5