161177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-fenoxiecetsav-származékok előállítására

7 A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg, és ezek korrigáltak. 5 Hasonló hatású vegyületek már ismertek, például az 1 526 389 számú francia szabadalmi leírásból, mindamellett szükség van hasonló hatású vegyületekre, különösen olyanokra, amelyek az ismert vegyületektől kémiai szerkezet, 10 illetve a szubsztituensek elhelyezkedésének tekintetében különböznek, az ismert vegyületektől. Ilyen vegyületek műszaki, illetve terápiai haladást jelentenek főképp abban az esetben, ha a szokásos szerek mellékhatásaik vagy általános 15 ellenjavallat miatt nem alkalmazhatók, illetve a beteg egyénileg nem tűri azokat, illetve nincs hatásuk. A találmány szerint készült vegyületek megfelelnek ezeknek a követelményeknek. 1. példa 20 (p-Trifluormetilfenoxi)-(p-klőrfenoxi)-ecetsav-1 -liidroxipiperidinészter 20,2 g 1-hidroxipiperidin és 800 ml vízmentes dietiléter keverékét sós jégfürdőben keverés közben 0°-ra hűtjük. Ezután keverés közben hoz- 25 zácsepegtetjük 33 g (p-trifluormetilfenoxi)-(p-klórfenoxi)-acetilkloridnak 400 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét külső hűtéssel —5 és 0° között tartjuk. Ezután a keveréket még 20 per- 30 cig keverjük, hűtés közben 400 ml hideg, telített, vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 500 ml vízmentes dietiléterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 ízben 400—400 ml hideg víz- 35 zel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot kevés aktívszén hozzáadásával vízmentes dietiléterből átkristályosítva (p-trifluormetilfenoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-l-hidroxipiperidinész- 40 tért kapunk. O. p. 102—105°. 2. példa (p-Bifeníliloxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-cianometilészter 50 g (p^bifenililoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsavnak, 45 24,2 g trietilaminnak, 18 g klóracetonitrilnek és 240 ml etilacetátnak a keverékét vízfürdőn viszszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk, majd leszűrjük, és az etilacetátos oldatot 1 ízben 500 ml vízzel és 2 ízben 500—500 ml 2 n sósav- 50 val extraháljuk. Az etilacetátos fázist nátriumkarbonáton megszárítjuk, aktívszénnel szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2 ízben 1:1 arányú dietiléter-petroléter elegyből átkristályosítva és a kristályokat izopropiléterrel mosva (p-bifenilil- 55 oxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-cianometilésztert kapunk. O. p. 154—157°. 3. példa (p-Jódfenoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-dikarbetoxi-metilészter 60 50 g (p-jódfenoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav, 24,2 g trietilamin, 57,3 g dietilbrómmalonát és 240 ml etilacetát keverékét vízfürdőn visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk, majd leszűrjük, és az etilacetátos oldatot 1 ízben 500 ml vízzel 65 8 és 2 ízben 500—500 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az etilacetátos fázist nátriumkarbonáton megszárítjuk, aktívszénnel szűrjük, és bepároljuk. A maradékot nagyvákuum-diffúziós szivattyú alkalmazásával maximálisan 250° olajfürdőhőmérséklettel ledesztillálva (p-jódfenoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-dikarbetoxi-metilésztert kapunk. O. p. 58—65°; f- R. 22070,001 forr. 4. példa (p-Brómfenoxi)-(2-klór-4-trifluorrri.etilfenoxi)-ßcetsav-metüeszter a) (p-Brómfenoxi)-ecetsav-metilészter 47 g 56,7%-QS kőolajos nátriumhidrid szuszpenziót alacsony forráspontú petroléterrel kimosunk, majd a nátriumhidridet 750 ml dimetilacetamidban szuszpendáljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 10:—2Q°-on hozzáadunk 130 g p-brómfenolt 500 ml dimetilacetamidban, a keveréket 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 81 g metilklóracetátot, és ezt a keveréket még 5 óra hosszat 80°-on és 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük- Ezután a reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe öntjük, és 750 ml izopropiléterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, hideg, vizes n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepárolva (p-brómfenoxi)-ecetsav-metilésztert kapunk. b) a-Bróm-p-brómfenpxi-ecetsav-metilészter 1 liter széntetrakloridhoz hozzáadunk 180 g (p-brómfenoxi)-ecetsav-metilésztert, majd keverés közben hpzzácsepegtetünk 160 g brómot, és a reakciókeveréket még 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 1500 ml vízzel, majd 500 ml 10%~os, hideg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Bepárplva ct-hróm-p-brómfenoxi-ecetsav-metilésztert kapunk. c) (p-Brómfenoxi)-(2-klór-4-trifluormetüfenoxi)-ecetsav-metilészter 15 g 2-klór-4-trifluormetilfenolt hozzáadunk 200 ml dimetilacetamidhoz, majd a keveréket keverés közben hozzácsepegtetjük egy olyan nátriumhidrid-szuszpenzióhoz, amely 4,6 g 56,7%os kőolajos nátriumhidrid szuszpenziónak petroléteres mosása, majd a nátriumhidrid 100 ml dimetilacetamidban való felszuszpendálása útján készült. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, és részletekben hozzáadunk 26 g a-bróm-p-brómfenoxi-ecetsav-metilésztert 50 ml dimetilacetamidban. A reakciókeveréket 72 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 30 percig 50°-on keverjük, utána 1500 ml jeges vízbe öntjük, és 500 ml izopropiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist 100 ml hideg, vizes, n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepárolva (p-brómfenoxi)-(2-klór-4-trifluormetilfenoxi)-ecetsav-metilésztert kapunk. O. p. 170—171°. 5. példa (p-Bifenüüoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-l-m.etil-4-piperidilészter 15 g (p-bifenililoxi)-(p-klórfenoxi)-ecetsav-me-4