161176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenilkinazolin-2(1H)-tion származékok előállítására

161176 8 ható IX általános képletű vegyületek előállítására. A XII általános képletű vegyületek vagy már ismertek, vagy önmagában ismert módon állíthatók elő. Egyik előnyös előállítási módszer sze- 5 rint XIV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R' és n' a fenti jelentésűek — ismert módon tozilezünk, alkilezünk és detozilezünk. Azok a XII általános képletű vegyületek, 10 amelyek képletében R\ olyan elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, amelyben az elágazás az aminonitrogénatomhoz kötött szénatomnál van, például izopropilcsoportot, célszerűen egy XIV általános képletű vegyületnek alkalmas alkilha- 15 logeniddel való reagáltatásával állíthatók elő. Az a) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott VII általános képletű vegyületek vagy már ismertek, vagy ugyancsak ismert eljárásokkal analóg módon készíthetők. Általában az elő- 20 állítás a megfelelő IV általános képletű o-aminobenzofenonnak ammóniával való reagáltatásából áll, amikor is célszerűen zárt reakcióedényben víz kizárásával magasabb hőmérsékleten és fokozott nyomáson dolgozunk. A reakcióhőmér- 25 séklet előnyösen 100—200 C°, célszerűen 110— 150 C°. Katalizátorként egy Lewis-savat, például cinkkloridot használhatunk. A reakciót előnyösen oldószerként ammóniában és adott esetben egy további alkalmas oldószerben, például di- 30 oxánban, végezzük, és a terméket a szokásos módon kinyerjük. Egy további ismert eljárás egy megfelelően szubsztituált antranilonitril tozilezése, alkilezése és detozilezése. Az így kapott 2-aminobenzonitrilt azután egy fenilgrignard-ve- 35 gyülettel vagy egy fenillitium-vegyülettel reagáltatjuk, mire a VII általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megkapjuk. Az utóbb leírt eljárás azonban nem nagyon ajánlható olyan vegyületek előállítására, ame- 40 lyek képletében R nitrocsoportot jelent. A y) eljárásban kiindulási anyagokként használt VIII általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy a megfelelő 1-szubsztituálatlan kinazolinonokat használjuk fel ismert módon áz 45 alkálisók előállítására, például nátriumhidriddel vagy egy alkálialkoxiddal, például nátriummetoxiddal, nátriumetoxiddal, káliummetoxiddal vagy káliumetoxiddal kezelve. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten iners szerves oldó- 50 szerben, például dimetilacetamidban, dietilacetamidban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy dioxánban hajtjuk végre. Célszerűen ugyanezt az oldószert használjuk fel a Illa általános képletű vegyületek ezt követő előállítása 55 során. Az 1-helyzetben szubsztituálatlan kinazolinonok vagy már ismertek, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő (például a 20 865/65 számú japán szabadalmi leírás szerint). Az ilyen kinazo- 60 linonok a megfelelően szubsztituált 2-aminobenzofenonokból is előállíthatók a ß) eljárás szerint. A találmány szerinti eljárással készült termékekhez hasonló szerkezetű pirimidintionok o- 65 aminonitrilekből és tioamidokból állíthatók elő (Chem. Abstr. 69, P90765p). Fiziológiai hatásuk nem ismeretes. A 3097/67 számú japán szabadalmi leírás a közbülső termékként hasznosítható 2(lH)-kinazolinonoknak 2-amino-benzofenonokból karbamiddal való előállítását közli. A 3 385 856 számú amerikai szabadalmi leírás N-aril-szubsztituált kinazolinok előállítását ismerteti. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek értékes farmakológiai hatásaikkal. A Vegyületeknek különösen gyulladásgátló hatása figyelemreméltó, ami kitűnik például olyan patkányokon végzett kísérletekből, amelyeken karragénnel ödémát idéztek elő, úgyhogy gyulladásgátló szerekként alkalmazhatók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R dialkilaminocsoportot jelent, savaddíciós sóik alakjában állíthatók elő és különíthetők el. Ilyen savaddíciós sók például a hidrokloridok, fumarátok, maleátok, formiátok, acetátok, szulfonátok és maionátok. A savaddíciós sók a megfelelő szabad bázisokból ismert módon "állíthatók elő, és viszont. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 20—1000 mg. Ezt naponta több (2—4) 5—500 mg-os adagban vagy retard alakban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek' gyógyszerként önmagukban vagy orális vagy parenterális alkalmazásra szánt megfelelő gyógyszeralakokban használhatók fel. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a hatóanyagokat szerves vagy szervetlen, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal készítjük ki. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R dialkilaminocsoportot jelent, a szabad bázisokkal azonos hatású fiziológiailag elviselhető, nem toxikus savaddíciós sóik alakjában is alkalmazhatók. Segédanyagokként felhasználhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb. szirupokhoz: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb. injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító- és stabilizálószereket, nedvesítőanyagokat, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 etil- vagy izopropilcsoportot jelent, különösen hatásos az 1-izopropil-7-metil-4-fenilkinazolin-2(lH)-tion. Az la általános képletű vegyületek azonkívül értékes közbülső termékek a III általános képletű vegyületek előállítására; ez utóbbiak is farmakológiailag hatásos anyagok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 4