161175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav- származékok előállítására
161175 21 22 tetrahidro-furán 48 ml vízmentes dietilamin 1,85 ml 9,8 g butil-lítiumot feloldunk 100 ml hexánban és ebből az oldatból az előző keverékhez adunk keverés közben 11,7 ml-t. 5 Az elegyet —40 °C-ra lehűtjük, gyorsan hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,8 g 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenilecetsavas metilésztert. A reakcióelegyet lehűtjük —40 °C-ra, hozzáadunk 3,6 ml metiljodidot, —40 °C- 10 on 10 percen át keverjük, majd lassan melegedni hagyjuk +15 °C-ig (kb. 1 óra alatt). A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A jeges keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, metilénkloridot adunk 15 hozzá és vízmentesítjük. Az oldószereket vákuumban lepároljuk. A visszamaradt anyag nyers alf a-metil- [4-(4'-tetrahidropiranü)-3-klór-fenil] -ecetsavas metilészter. Hasonló módon a 20 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-bróm-fenilecetsavas metilészteréből kiindulva kapjuk metiljodid hatására az alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-bróm-fenilecetsavas metilésztert, 25 a 4-(4'-tetrahidro-tiopiranil)-3-klór-fenilecetsavas metilészterből metiljodid hatására a alfa-metil-[4-(4'-tetrahidro-tiopiranil)-3-klór-fenil]-ecetsavas metilésztert, a 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-fluór-fenilecetsavas 30 metilészterből metiljodid hatására a alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-fluór-fenil]-ecetsavas metilésztert. A kiindulási anyagként használt metilészterek előállítása végett a megfelelő fenilecetsavakat, 35 melyeket az előző példák szerint állítottunk elő, metilénkloridos oldatban diazometán-oldattal kezeljük. A kitermelések metilészterre vonatkoztatva gyakorlatilag 100%-osak. Tudomásunk szerint e vegyületeket még nem 40 írták le a szakirodalomban. B. lépés: Az A-lépésnél kapott nyers alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-f enil]-ecetsavas metil- 45 észtert feloldjuk 50 ml etanolban és hozzáadunk 5 ml 48 °B-os káliumhidroxidot. A keveréket 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük +20 °C-ra, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 50 ml vízzel eldörzsöljük, aktívszenet adunk hozzá és leszűrjük. A szűrlethez lassan, keverés nélkül 5 ml tömény sósavat adunk 20 °C-on. Az oldat kémhatása pH = l-re áll be. Csapadék keletkezik, melyet izopropiléterrel extrahálunk. Az 55 izopropiléteres fázist vízzel mossuk, míg semleges nem lesz, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradt anyag az alf a-metil- [4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-f enil]-ecetsav, melyet már az előző példák során 60 is előállítottunk. A nyers savat tisztítás végett átkristályosítjuk 10 ml izopropiléterből. A sav színtelen kristályok formájában válik ki, olvadáspontjuk 121 °C. Hasonló módon a metilészter elszappanosításá- 65 val előállíthatjuk az A-lépésben készített termékből : az alf a-metil- [4-(4'-tetrahidropiranil)-3-bróm-f enil] -ecetsavat, az alf a-metil- [4-(4'-tetrahidro-tiopiranil)-3--klór-f enil] -ecetsavat, az alf a-metil- [4-(4'-tetrahidropiranil)-3-f luór-f enil] -ecetsavat. Tudomásunk szerint e vegyületek még nincsenek leírva a szakirodalomban. 8. példa: Alfa-etil-[4-(4'-tetrahidropiranü)-3-klór-fenü]-ecetsav Elkészítjük 54 ml tetrahidrofurán, 54 ml hexametilfoszfortriamid és 2,1 ml dietilamin keverékét, lehűtjük —40 °C-ra és az oldathoz 14,5 ml butil-lítium-oldatöt adunk (9,8 g butil-lítium oldva 100 ml hexánban), 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk 5,4 g 4-(4'-tstrahidropiranil)-3--klór-fenilecetsavas metilésztert és ezt az előző reakcióelegyhez adjuk. Hozzáadunk még 3,6 ml etiljodidot, 10 percen át keverjük a reakcióelegyet és melegedni engedjük egészen szobahőmérsékletig, majd vízbe öntjük. Ezután éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 59 ml etanolban felvesszük, hozzáadunk 5,9 ml káliumhidroxid-oldatot, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán keresztül, visszahűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük, aktívszenet adunk hozzá és leszűrjük. A szűrlethez 6 ml tömény sósavat adunk. Az oldat pH-ja kb. 1 lesz. Savanyításkor az oldatot erősen keverjük és ügyelünk arra, hogy hőmérséklete ne menjen 25 °C fölé. A vizes oldatot izopropiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 7,5 g súlyú maradék a nyers sav, melyet szilikagélen való kromatografálással tisztítunk. A szilikagéloszlop eluálását benzol-etilacetát-ecetsav 49— 49—2 arányú keverékével végezzük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. A keletkezett anyag az alfa-etil- [4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-f enil] -ecetsav színtelen kristályok formájában, súlya 2,15 g. A termék kloroformban, metilénkloridban és 2 normál nátriumkarbonát-oldatban oldódik, vízben oldhatatlan. Olvadáspontja 129 °C. Elemzés: C15 H 19 C10 3 = 282,76 Számított összetétel: C = 63,71%; H = 6,77%; Cl =12,54%; Mért összetétel: C= 64,0%; H = 6,7%; Cl = 12,7%. Infravörös színkép (kloroformban): —CH2 —O—CH 2 -ciklus jelenléte kimutatható. Aromás-gyűrű jelenléte kimutatható a 1608 cm-i-nél. Karbonil-csoport jelenléte kimutatható 1718 és 1686 cm-í-nél. Tudomásunk szerint sem a szabad savat sem a metilésztert még nem írták le a szakirodalomban. 11
