161165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin előállítására

161165 5 6 második lépésében. Szükség esetén azonban a terméket még szennyező klórozószert úgy távolítjuk el, hogy az anyagot egy olyan oldószerben, például kloroformban, diklóretánban vagy más hasonlóban oldjuk, amely a klórozószert oldja, a (II) képletű vegyületet azonban nem, és az utóbbi anyagot szűréssel elkülönítjük. A szintézis második lépésében a (II) képletű anyagot legalább 4-szeres, előnyösen 8-szoros moláris fölöslegben vett piperidinnel reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy hűtés közben. A reakciót kivitelezhetjük oldószer nélkül, végrehajthatjuk azonban egy közömbös szerves oldószerben, mint dioxánban vagy más hasonlóban is. Lehetséges továbbá az is, hogy a piperidin "mennyiségét egy tercier aminnak, mint piridinnek, kinolinnak vagy más hasonlónak a reak•cióelegyhez való hozzáadásával csökkentjük. A reakció befejeződése után az oldószert és/vagy a piperidinfölösleget kidesztilláljuk, és a maradékot vízben diszpergáljuk, amikor is a (III) képletű vegyület válik ki kristályos alakban. A terméket szűréssel elkülönítjük és felhasználjuk a harmadik reakciólépésben. Szükség esetén a terméket extrakció, átkristályosítás útján vagy más hasonló módszerrel tisztíthatjuk. A harmadik lépésben a (III) képletű vegyületet fölöslegben vett klórral reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy hűtés közben egy oldószerben, mint vízben, rövidszénláncú alkoholban vagy más hasonlóban, esetleg a felsoroltak keverékében. A reakció rendszerint jól végbemegy akkor is, ha a (III) képletű vegyület szuszpenziójába klórgázt vezetünk. A kapott (IV) képletű vegyület, amely az oldószerben nem oldódik, könnyen elkülöníthető szűréssel és azt követő vizes mosással, és további tisztítás nélkül felhasználható a negyedik szintézislépésben. A negyedik lépésben a (IV) képletű vegyületet legalább kétszeres, előnyösen legalább négyszeres moláris fölöslegben vett dietanolaminnal reagáltatjuk melegítés közben, legalább 100 C°, rendszerint 110 és 120 C° közötti hőmérsékleten. Ezt a reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten vagy hűtés közben is, ekkor azonban a (IV) képletű vegyületben csak a klóratomok cserélődnek ki dietanolamino-csoportokra, amikor is 2,6-bisz-(dietanolaminoszulfonil)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidm keletkezik. Az utóbbi vegyületet azután melegítéssel, dietanolamin jelenlétében vagy anélkül az (V) képletű végtermékké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásnak ezt a módosítását a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakciót oldószer nélkül vagy egy közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Ha nagy fölöslegben vesszük a dietanolamint, akkor az lehet egyszersmind oldószer is. A végtermék elválasztására és tisztítására szokásos módszereket, így betöményítést, extrakciót, oszlopkromatográfiát, átkristályosítást és más hasonló módszereket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal tesszük szemléletessé. 1. példa. 4,8-diklór-2,6-bisz-(klórszulfeno)-pirimido[5,4-d] pirimidin 4 g 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto[5,4-d]pifimidin, 22 g foszforpentaklorid és 120 ml foszforoxiklorid keverékét olaj fürdőn visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott maradékból a fölöslegben levő foszforpentakloridot 70 C° körüli hőmérsékleten, vákuumban történő szublimációval a lehető legteljesebb mértékig eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml kloroformot adunk, ekkor 4,8-diklór-2,64>isz-(klór-tio)-pirimido[5,4-d]pirimidin válik ki. A csapadékot kiszűrjük, 5,1 g (87%) terméket kapunk, amely 198—199 C°-on olvad. Elemi összetétele: C6N4S2CI4 Számított: C 21,67% N 16,77% Cl 42,48% S 19,20% Talált: C 21,57% N 16,57% Cl 42,05% S 19,40% 2. példa 4,8-dipiperidino-2,6-bisz-(piperidino-tio)-pirimido [5,4-d] pirimidin Az előző példa szerint előállított 4,8-diklór-2,6-bisz-(klór-tio)-pirimido[5,4-d] pirimidin 350 mg-jának 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,8 ml piperidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy órán át, majd 50 C° hőmérsékleten 30 percen át keverjük, azután betöményítjük. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot háromszor 10 ml vízzel mossuk. Ezután az oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott maradékból 1—2 ml etilacetát hozzáadására kiválnak a termék kristályai. A kristályos anyagot kiszűrjük, kis mennyiségű etilacetáttal mossuk, azután megszárítjuk. 370 mg (67%) 4,8-dipipe-ridino-2,6-bisz-(piperidino-tio)-pirimido[5,4--d]pirimidint kapunk, mely 165—167 C°-on olvad. Elemi összetétele: C26H40N8S2 Számított: C 59,06% H 7,62% N 21,19% S 12,13% Talált: C 58,90% H 7,36% N 20,76% S 11,86% 3. példa. 2,6-bisz-(klórszulfonil)-4,8-dipiperidino-pi-rimido [5,4-d] pirimidin 100 mg 4,8-dipiperidino-2,6-bisz-(piperidino-tio)-pirimido[5,4-d]pirimidin 7 ml 5:2 arányú 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3