161165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin előállítására

3 161165 4 *> alkalmazása miatt hátrányos, hanem az általa elérhető alacsony hozam miatt is. Az 1.151-806 sz. NSZK szabadalmi leírás ismerteti azokat a reakciókat, amelyekkel a pirimido [5,4-d] pirimidin gyűrűhöz a 2-, 4-, 6- és 8-helyzetben közvetlenül kapcsolódó szubsztituált, vagy nem szubsztituált merkapto-, hidroxil- vagy egyéb csoportokat amin-csoportokra lehet kicserélni. Ezek a reakciók azonban a fenti különleges esetet kivéve alig alkalmazhatók a gyakorlatban dipiridamol előállítására, ahol a 2-, 4-, 6- és 8-helyzetű szubsztituensek és az aminők fent említett speciális kombinációjára van szükség. Így például a dipiridamol nem állítható elő még akkor sem, ha 2,6-bisz-(alkilmerkapto)-4,8-dihidroxi-pirimido[5,4-d]pirímidin klórozása és a kapott vegyület piperidinnel való reagáltatása útján előállított 2,6-bisz-(alkilmerkapto)-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidint használnak kiindulási anyagként és ezt a vegyületet dietanolaminnal reagáltatjuk magas hőmérsékleten. Ennek oka valószínűleg az, hogy a pirimido [5,4--d] pirimidinek a 4- és 8-helyzetben sokkal reakcióképesebbek, mint a 2- és 6-helyzetben, továbbá, hogy a 2- és 6-helyzetű alkilmerkapto-csoportok dietanolamino^csoportokkal való helyettesítése nehezen keresztülvihető. Ha a reakciót a hőmérséklet növelésével kényszerítik végbemenni, akkor a 4- és 8-helyzetű piperidino-csoportok is dietanolamino-csoportokkal cserélődnek ki, és előfordulhat, hogy a kapott végtermék elbomlik. Az eddigi ismeretek alapján a dipiridamol legelőnyösebb előállítási eljárásának az 1.116.676 sz. NSZK szabadalom szerinti eljárást kell tekintenünk, amely szerint 2,4,6,8-tetrahidroxi-pirimido [5,4-d] pirimidint használnak kiindulási anyagként. A dipiridamol gazdaságos előállításának problémáját azonban még ez az eljárás sem oldja meg. A találmány szerinti eljárással sikerült megoldanunk a fent említett problémát. Laboratóriumi kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha kiindulási anyagként 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto-pirimido[5,4-d]pirimidint (1.093.801 sz. NSZK szabadalmi leírás) használunk, amely ugyanolyan olcsón hozzáférhető, mint a 2,4,6,8--tetrahidroxi-pirimido[5,4-d] pirimidin, akkor ipari méretben a teljes szintézisre vonatkoztatva 40%-os vagy annál nagyobb hozammal állíthatunk elő dipiridamolt. A találmány szerinti reakciósorozatot az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárás újszerű és jellegzetes vonásait az alábbiakban magyarázzuk. Ismeretes, hogy ha 4,6,8-trihidroxi-2-merkapto-pirimido[5,4-d]pirimidint, vagyis egy olyan pirimido[5,4-d]pirimidint, amely akárcsak az (I) képletű vegyület, hidroxil- és merkapto-csoportot tartalmaz, foszforpentakloriddal reagáltatunk, akkor csak a hidroxil-csoportok cserélődnek ki klóratomokra és a merkapto-csoport változatlanul marad, amikor is 4,6,8-triklór-2--merkapto-pirimido [5,4-d] pirimidin keletkezik (1.116.676 sz. NSZK szabadalmi leírás 12. példa). A technika ilyen állása mellett nem volt várható, hogy a merkapto-csoport klórozás során klór-tio-csoporttá alakuljon át, mint ez a találmány szerinti eljárás első lépésében történik. Teljesen ismeretlen volt továbbá az a reakció is, amely a találmány szerinti eljárás harmadik lépésében játszódik le, amikor is a (III) képletű vegyületben a savamid típusú piperidino-tio-csoportok a klórral való reagáltatás közben egyidejűleg végbemenő oxidáció és klórozás során klórszulfonil csoporttá alakulnak át. Így a szintézis harmadik lépése a találmány szerinti eljárás egyik különleges jellegzetessége. A dipiridamol csak az említett új reakció útján hozzáférhető és klórszulfonil csoportokat tartalmazó (IV) képletű vegyületen keresztül állítható elő az alább részletezendő enyhe reakciókörülmények között. A technika állása szerint eddig nem volt keresztülvihető az sem, hogy a pirimido [5,4-d] pirimidin-gyűrűbe a 2- és 6-helyzetben szelektíven, a reakcióképesebb 4- és 8-helyzetű piperidino-csoportok érintetlenül hagyása mellett dietanolamino-csoportokat vezessenek be. A 2-és 6-helyzetben a halogének kivételével bármely szubsztituensnek amin típusú szubsztituensekkel, így dietilamino-csoporttal váló kicseréléséhez nagy reakcióhőmérsékletre van szükség. Az említett tényeket figyelembe véve meglepő a találmány szerinti eljárás negyedik lépéségben végbemenő reakció, amikor is a 2- és 6-helyzetű klórszulfonil-csoportok viszonylag alacsony hőmérsékleten, 100—120 C°-on szelektíven kicserélhetők dietanolamino-csoportokra. Az említett eddig egyedülálló műveletek alkalmazásával a találmány szerinti eljárással lehetővé válik az eddig különösebb figyelemre nem méltatott 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto-pirimido [5,4-d] pirimidinnek dipiridamol előállításához való felhasználása. Emellett a találmány szerinti eljárással a végterméket 40% vagy annál nagyobb hozammal állíthatjuk elő. Az említett előnyök miatt a találmány szerinti eljárás igen gazdaságosan alkalmazható dipiridamol ipari méretben történő előállítására. Az alábbiakban az egyes lépések szerint részletezve ismertetjük a találmány szerinti eljárást. Az első lépésben egy (I) képletű vegyületet reagáltatunk foszforpentakloriddal melegítés közben. A foszforpentakloridot általában fölöslegben használjuk. Előnyösen a foszforoxikloridot használjuk oldószerként. Ha foszforpentaklorid és foszforoxiklorid folyékony keverékéből áll a reakcióelegy oldószere, akkor a reakciót visszafolyató hűtő alatt történő melegítéssel hajtjuk végre. A reakció során keletkező (II) képletű vegyületet oly módon választhatjuk el, hogy a foszforoxikloridot és a foszforpentaklorid fölöslegét desztillációval, szublimációval vagy valamely más módon eltávolítjuk. Az így kapott nyers (II) képletű vegyületet további tisztítás nélkül használhatjuk fel a szintézis 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2