161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

161162 17 A. 4-nitro-pirazol-5-karbonsavak. (1) 1,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav. 40 ml 90%-os salétromsav és 65 g füstölgő kénsav (23% kéntrioxid) kevert elegyéhez részletekben hozzáadunk 37 g 1,3-dimetil-pirazol-5-karbonsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet kb. 70 C° legyen. (Az említett savnak és rokon vegyületeinek előállítását lásd Chemische Berichte, 59, 606. oldal /1926/). A beadagolás után az elegyet 3 órán át 95—100 C°-ra melegítjük, majd hűtjük és jeges vízre öntjük. A szilárd anyag formájában kiváló l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-karbonsavat elkülönítjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk, olvadáspontja vízből történő kristályosítás után 166—167 C°. (2) Az l-etil-3-metil-4-nitro-pirazol-5-karbonsavat, melynek olvadáspontja etilacetátból végzett kristályosítás után 157—160 C°, a fenti (1) módszer szerint kapjuk 29 g l-etil-3-metil-pirazol-5-karbonsavnak 35 ml 90%-os salétromsav és 60 g füstölgő kénsav (23% kéntrioxid) elegyével való reakciója útján. (3) Az l-izopropil-3-metil-4-nitro-pirazol-5--karbonsavat, melynek olvadáspontja 158—160 C°, a fenti (1) módszer szerint l-izopropil-3-metil-pirazol-5-karbonsav nitrálásával állítjuk elő. (Az utóbb említett vegyületnek és rokonvegyületeinek előállítását lásd Archiv der Pharmazie, 281. 178. oldal, /1943/). (4) 3-etil-l-metil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav. 100 g 2,4-dioxohexánkarbonsav-etilészter 250 ml jégecettel készült és keverésben tartott oldatához jégfürdővel történő hűtés közben cseppenkénlt hozzáadunk 19,9 g vízmentes hidrazin! A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Így 3-etil-pirazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 125—132 C°/0,3 Hgmm. 71 g 3-etil-pirazol-5-karbonsav-etilészter és •27,7 g dimetilszulfát elegyét melegítjük, mégpedig először 30 percig 95 C°-ra, majd 160 C°ra, ami után az elegyet kb. 100 C-ra visszahűtjük és keverés közben hozzáadjuk 74 g 50%-os vizes nátriumhidroxid és 190 ml víz elegyéhez. Az alkalikus elegyet gőzfürdőn 1 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és 50 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódó szilárd 3-etil-l-metil-pirazol-5-karbonsav-monohidrátot elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal és hideg vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja kloroform-petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 132—135 • C°. 46 ml 90%-os salétromsav és 143 g füstölgő kénsav (23% kéntrioxid) keverésben tartott elegyéhez 30 perc leforgása alatt részletekben hozzáadunk 65 g 3-eitil-l-metil-pirazol-5-karbonsavat és a kapott elegyet gőzfürdőn 2,5 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük az elegyet és 200 g jégre öntjük. A szilárd anyag formájában kivált 3-etil-l-metil-4-nitro-pirazol-5-karbonsavat 18 elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal és hideg vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja etilacetát-petroléter elegyből végzett kristályosítás után 120—123 C°. 5 (5) l,3-dietil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav. 83 g 3-etil-pirazol-5-karbonsav-etilészter 65 ml metilénkloriddal készült oldatát gyorsarf hozzáadjuk 300 ml metilénkloridban oldott 90 g trietiloxónium-fluoboráthoz, majd a kapoti; 10 elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdővel lehűtjük, miközben körülbelül 250 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szá-15 rítjuk, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk, így l,3-dietil-pirazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 54—65 C°/0,3 Hgmm. 96 g l,3-dietil-pirazol-5-karbonsav-etilészter 260 ml 95%-os etanollal készült oldatához hoz-20 záadunk 35 g káliumhidroxidot 61 ml vízben oldva, majd a kapott elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűtjük és az etanol eltávolítása céljából betöményítjük. A betöményített oldathoz 260 ml vizet 25 adunk és a vizes elegyet lehűtjük, majd 70 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. További hűtés hatására a szilárd l,3-dietil-pirazol-5-karbonsav kiválik, ezt elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 100—102 C°. Ezt az 1,3-dietil-pi-30 razol-5-karbonsav intermediert (61 g) 40 ml 90%-os salétromsav és 122 g füstölgő kénsav elegyével nitráljuk a fenti (4) pontban leírt nitrálási eljárás szerint és így a kívánt l,3-dietü-4-35 -nitro-pirazol-5-karbonsavat kapjuk, melynek olvadáspontja 132—135 C°. B. 4-amino-l-etil-3-metil-pirazol-5-karbonsav. 35 g l-etil-3-metil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav 300 ml vízzel készült oldatához keverés közben 75 C°-on 120 g nátriumhidroszulfitot adagolunk részletekben, úgyhogy a hőmérséklet 75—80 C° legyen. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át tovább keverjük, majd 0—ü C°-ra lehűtjük, a szilárd anyag formájában kivált 4-amino-l-etil-3-metil-pirazol-5-karbonsavat elkülönítjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 210 C° (bomlás közben). C. 5-aroil-4-mtro-pirazolok. (1) 5-benzoil-l,3-dimetil-4-nitro-pirazol. 50 18,5 g l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav, 14,5 g tionilklorid, 2,0 ml N,N-dimetilformamid és 150 ml toluol elegyét 2 órán át keverés közben 95 C°-ra melegítjük, majd lehűtjük és 150 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 10 percig 55 keverjük, majd a toluolos réteget elválasztjuk, 100 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1,3-dimetil-4-mtro-pirazol-5-karbonilklorid maradékot feloldjuk 30 ml benzolban és az oldatot hozzáad-60 juk 15 g vízmentes porított alumíniumklorid 150 ml benzollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 150 ml jeges vízre öntjük. A benzolos réteget elválasztjuk, víz-65 zel és 100 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 45 9