161160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a N,N'-bisz- [2-/3',4'-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-khexametiléndiaminnak, valamint e vegyülete optikailag aktív alakjainak és sóinak az előállítására

3 161160 4 120 C° hőmérsékleten dolgozva érhető el kielégítő mértékű reakció, a kapott termékek tisztasága azonban ilyen esetekben is nagyon elégtelen. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1,6-dihalogénhexánoknak a feniletanolamin-származékkal való reakciója jó termelési hányadokkal folytatható le és kielégítő tisztaságú, optikailag is egységes terméket eredményez, ha a reakciót oldószer alkalmazása nélkül, olvadékban folytatjuk le. Ez igen meglepő, minthogy éppen az ilyen reakciók esetében várhatók a jól ismert nehézségek a reakcióelegy homogenizálása terén, emellett az alkalmazott magasabb hőmérsékletek (120—160 C°-on kell dolgozni) következtében szennyező bomlástermékek képződése is várható lenne, ezért az ilyen reakciókörülmények alkalmazása esetén alacsony termelési hányadokkal és szennyezett végtermék képződésével lehetne számolni. A találmány tehát oly eljárás a N,N'-bisz-[2-(3',4'-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-hexameitiléndiaminnak, e vegyület optikailag aktív alakjainak és e termékek sóinak az előállítására, amelyet az jellemez, hogy valamely (I) általános képletű feniletanolamin-származék — e képletben R egy hidrogenolizissel lehasítható gyököt, előnyösen benzil- vagy benzhidrilgyököt, R' hidrogenolizissel lehasítható gyököt, előnyösen benzil- vagy benzhidrilgyököt képvisel — racem-alakjának, L-alakjának vagy D-alakjának legalább 4 mól mennyiségét olvadékban valamely 1,6-dihalogénhexán 1 mól mennyiségével reagáltatjuk, a reakciótermékből a védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. A találmány szerinti reakció igen gyorsan folyik le. Míg az oldószerekben lefolytatott reakció legalább 8—10 órát igényel ahhoz, hogy félig-meddig elfogadható termelési hányadokat kapjuk, addig a találmány szerinti módon, olvadékban lefolytatott reakció 1 óra alatt, sőt még rövidebb idő alatt is teljesen végbemegy. A reakcióhőmérséklet kb. 120—160 C°. Védőgázlégkör alkalmazása szükséges. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a reakcióelegy feldolgozása is igen egyszerű módon történik. Az olvadékot lehűlés után valamely alkalmas oldószerrel, pl. dietiléterrel eldörzsöljük, amikor is a kívánt bázis oldatba megy, míg az (I) általános képletű feniletanolamin-származék képződött hidrohalogenidje kristályos alakban visszamarad és könnyen elválasztható az oldattól. Ebből a hidrohalogenidből ismét felszabadítható a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (I) általános képletű bázis, így tehát az (I) általános képletű vegyületnek a savlekötésre alkalmazott feleslege nem megy veszendőbe; ez a körülmény különösen az optikailag aktív alakok előállítása esetén fontos, minthogy az eljárás gazdaságossága megkívánja az optikailag aktív kiinduló bázis lehetőleg teljes hasznosítását. A reakciótermekként kapott oldatot bepároljuk, amikor is a fenolos hidroxilcsoportjain és esetleg az amino-csoporton még védett N,N'bisz-[2-(3',4'-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-hexametiléndiamint oly tiszta állapotban kapä juk, hogy közvetlenül felhasználhatjuk a védőcsoportok eltávolítása céljából lefolytatásra kerülő katalitikus hidrogénezési reakcióhoz. A védőcsoportok lehasítására bármely szokásos módszer alkalmas; különösen a palládiumos ak-10 tívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés előnyös. A hidrogénezési reakcióelegyből a kívánt végterméket bázis vagy só alakjában nyerhetjük ki. Az (I) általános képletű feniletanolamin-szár-15 mazék kiindulóanyagként felhasználásra kerülő optikailag aktív alakjait a szokásos módszerekkel, valamely optikailag aktív savval képezett só frakcionált kristályosítása útján állíthatjuk elő. Optikailag aktív savként pl. borkősav al-20 kalmazható, oldószerként pedig dimetilformamid vagy dimetilformamid-víz elegyek használhatók fel jó eredménnyel a rezolváláshoz. Ez a rezolválási módszer elősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek esetében alkalmazható elő-25 nyösen, amelyek R' helyén hidrogénatomot tartalmaznak. A mégfelelő N-benzil-vegyület könynyen előállítható az ilyen, nitrogénatomjukon nem benzilezett optikailag aktív bázisokból. Pl. oly módon járhatunk el, hogy a nitrogénen nem 30 benzilezett bázist benzaldehiddel való reagáltatás útján a megfelelő benzál-vegyületté alakítjuk, majd ezt hidrogénezzük; az optikai konfiguráció ennek során nem szenved változást. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-35 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban említett részek súlyrészeket jelentenek. 40 1. példa. 7,03 rész l-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-benzilaminoqtanol-(l) és 0,98 rész 1,6-dibrómhexán elegyét megolvasztjuk és 135 C° hőmérsékletű 45 fürdőben 1 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 100—100 tf. rész éterrel háromszor kikeverjük. Ekkor az l-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-benzilamino-etanol-(l) képződött hidrobromidja kristályos alakban visszamarad és az 50 oldattól elkülöníthető. Az oldattól elkülönített hidrobromidot 4,05 súlyrésznek megfelelő menynyiségben (az elméleti hozam 4,09 rész) kapjuk, op. 139—142 C°. Az éteres oldatot 40 tf. résznek megfelelő tér-55 fogatra bepároljuk, amikor is a bázis kikristályosodik. Ezt elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,80 rész N,N'-dibenzil-N,N'-bisz-[2-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-hidroxietil]-hexametiléndiamint (az elméleti hozam 60 73%-a) kapunk, amely 73—75 C°-on olvad. 5,0 rész fenti védett vegyületet 70 tf. rész jégecetben oldunk és 0,5 súlyrész Í0%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénez-65 zük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a ka-2