161144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-fluor-fenil-szalicilsav-származékok előállítására

161144 hőmérsékleteken is megvalósíthatjuk, s ilyenkor szobahőmérsékletet éppen meghaladó hőfoktól kezdve, és a visszafolyatási hőmérsékletet is beleértve addig melegíthetjük az anyagot, amíg nemkívánatos bomlás még nem játszódik le, A reakcióidő a reakciósebességtől és az elérni kívánt konverziótól függően néhány perctől néhány órás, vagy néhány napos időtartamig változhat. Az (I) képletű vegyületeket szokásos módon, így szűréssel, kristályosítással vagy bepárlással választhatjuk el a reakcióelegyből. A reakciót szakaszosan, vagy alkalmas készülékben folyamatosan is megvalósíthatjuk. A reakcióban savakként pl. szerves savakat, mint jégecetet, halogén-hely értesített ecetsavat, rövidszénláncú alkánkarbonsavakat vagy citromsavat; szervetlen savakat mint kénsavat, sósavat, foszforsavat, brómhidrogénsavat, fluorhidrogénsavat vagy egyéb erős savakat alkalmazhatunk. A felsorolt savakat önmagukban, vagy elegyeik formájában is felhasználhatjuk. Általában a kívánt karbonsavszármazékok a karbonsavénál nagyobb ionizációs állandójú savakkal kezelve könnyen felszabadíthatók sóikból. Különösen előnyösen ásványi savakat alkalmazunk. A sav mennyisége 1 mól prekurzorvegyületre számítva 0,1 móltól a gazdaságossági szempontból még megengedhető mennyiségig változhat. Erős savak alkalmazása esetén 1 mól prekurzor-vegyületre célszerűen 0,5—10 mól savat használunk fel. A savanyítási reakcióban oldószerként olyan aciklikus, karbociklikus vagy heterociklikus vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek nem tartalmaznak a savval reakcióba lépő helyettesítőket. Reakcióközegként legcélszerűbben a prekurzorvegyület és a sav valamely oldatát, előnyösen vizes oldatát alkalmazzuk. A prekurzor az oldat csekély részét, vagy annak főtömegét is képezheti. A reakciót célszerűen 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, természetesen ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A reakciópartnerek és az oldószer adagolásának módját az adott reakciókörülményektől függően változtathatjuk. Így pl. a prekurzor-vegyületet közvetlenül adhatjuk az ellenőrzött hőmérsékletű savhoz egy meghatározott idő alatt, majd oldószert, pl. vizet adagolunk be, miközben a hőmérsékletet állandó értéken tarthatjuk. Egy más változat szerint a prekurzor-vegyületet a sav vizes oldatához adhatjuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy az adott esetben oldat formájában jelenlévő prekurzorhoz lassan tömény savat adunk. Az (I) képletű vegyületeket közvetlen szűréssel — célszerűen a reakcióközeg lehűtése után —, vagy a reakcióközeg bepárlásával különíthetjük el. Az elválasztást víz hozzáadásával megkönnyíthetjük, minthogy a karbonsavak sóiknál gyengébben oldhatók. A terméket tisztítás céljából ismét oldhatjuk, és valamely oldatából, mint pl. savas oldatából ismét leválaszthatjuk. Más eljárás szerint az (I) képletű termékek 30 valamely oldószerből, mint vizes alkoholokból, pl. 2-propanolból, vagy egyéb szerves oldószerekből, mint aceton-petroléter elegyből átkristályosíthatjuk. 5 Ha az (I) képletű vegyületek 0-acetil-származékait kívánjuk előállítani, a reakcióelegyhez valamely acetil-ionok leadására képes anyagot, mint ecetsavanhidridet vagy ecetsavhalogenideket adhatunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy 10 az 5-(4-fluorfenil)-szalicilsavat kezeljük acetilionok leadására képes anyagokkal. Prekurzor-vegyületekként előnyösen (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — ahol R jelentése hidroxil- vagy alfa-hidroperoxi-15 szék. alkil-csoport és az alkil-csoport kis molekulasúlyú szénhidrogén, M' pedig valamely alkálifémiont mint litium-, nátrium- vagy káliumiont, vagy egyéb fémiont, mint magnézium-, alumínium-, ferro- vagy kupro-iont jelent. 20 Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű prekurzorokból előnyösen úgy állítjuk elő, hogy utóbbi vegyületeket jégecettel vagy valamely ásványi savval, mint kénsavval, vagy e savak elegyével kezeljük. A reakciót vi-25 zes oldatban, 0—100 C°-os hőmérsékleten, néhány perctől néhány órás időtartamban hajthatjuk végre. Az (I) képletű vegyületet hűtés után szűréssel távolíthatjuk el. Az elválasztott vegyületet ezután előnyösen valamely szerves oldószerből, mint aceton-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Ha az (I) képletű 0-acetil-származékot kívánjuk előállítani, célszerűen ecetsavanhidrid-tartalmú reakcióközeget alkalmazunk. A következőkben az 1—4. példákban az 5-(4-35 fluorfenil)-szalicilsav és 0-acetil-származékának megfelelő speciális előállítás módjait ismertetjük olyan (II) és (III) képletű vegyületekből kiindulva, ahol R —OH vagy alfa-hidroperoxi-szek.dimetil-csoportot, és M alkálifémiont jelent. Ha-40 sonló módon járhatunk el akkor is, ha kiindulási anyagként valamely más (II) vagy (III) képletű vegyületet alkalmazunk. Így pl. az esetben, ha M vagy R Grignard-gyököt jelent, vagy M jelentése magnézium-, ferro- vagy kupro-ion, a 45 savanyítást az egyéb sók esetén ismertetett savakkal, vizes közegben, a fent vázolt körülmények és hőmérsékleti határok megtartásával végezhetjük el. Hasonló módon járunk el akkor is, ha R —OM képletű csoportot jelent. 50 A (II) és (III) képletű prekurzor-vegyületeket sokféle eljárással állíthatjuk elő, amelyek közül néhányat a következőkben részletesen ismertetünk. Így pl. 4-(4-fluorfenil)-fenol orto-halogénezésével, és a kapott vegyületet szerves fémve-55 gyülettel és széndioxiddal kezelve fém-0-fém-5-(4-fluorfenü)^szalicilátokat állíthatunk elő. Más eljárás szerint 4-(4-fluorfenil)-fenolt valamely fémhidroxiddal, majd széndioxid vagy szénmonoxid jelenlétében valamely fémkarbo 60 náttal kezelve fém-5-(4-fluorfenil)-szalicilátokat kaphatunk. Egy további eljárás-változatban 4-(4-fluorfenil)-fenolt valamely Friedel—Crafts katalizátor, mint AICI3 ZnCl2, FeCl3 vagy BF3 jelenlétében széndioxiddal reagáltatunk. Az 65 utóbbi eljárásmód különösen alkalmas a (II 2