161138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa -fluor-16-metilén- prednizolon és -prednizon és 21-észtereik előállítására

161138 fluoriddal reagáltatjuk, az így kapott 9a-fluor-16-metüén-l,4-pregnadién-ll/?, 17a-diol-3,20--diont lúgos oldatban jóddal, majd egy alkáliacetáttal kezeljük, és adott esetben az így előállított 9ct-fluor-16-metilén-prednizoÍon-21-acetát (VI) 11-es helyzetű OH-csoportját egy oxidálószerrel 11-oxocsoporttá alakítjuk és/vagy a 21-es helyzetű acetoxi-csoportot egy hidrolizálószerrel kezelve 9a-fluor-16-metilén-prednizolont (V) ill. -prednizont állítunk elő, és adott esetben ezeket a vegyületeket egy észterezőszerrel reagáltatva 21-észterekké alakítjuk. Az l(2)-helyzetű kettőskötés mikrobiológiai úton történő kialakítására különösen a következő mikroorganizmusok alkalmasak: Bacillus sphaericus, Fusarium solani, Corynebacterium simplex, Alternaria sp., Mycobacterium smegmatis, Calonectria decora, Mycobacterium lacticola, Ophiobolus sp., Alcaligenes sp., Didymella lycopersici, Protaminobacter sp., Septomyxa affinis, Nocardia sp., Cylindrocarpon radicicola, Streptomyces lavendulae, Bacillus cyclooxydans. A fermentáció a mikroorganizmustól függően 4—14 óráig tart. Különösen alkalmasak a Bacillus sphaericus var. fusiformis és a Corynebacterium simplex kultúrák. A 9/?,ll/?-epoxi-16-metilén-l,4-pregnadién-17a-01-3,20-dion és hidrogénfluorid —20 C°-on végrehajtott reakciója során — melyhez előnyösen 75%-os vizes hidrogénfluoridot használunk — a 9ct-fluor-l 6-metilén-l ,4-pregnadién-l 1/?,17a-diol-3,20-diont kapjuk. A 21-es helyzetű acetoxi-csoport bevitele végett az előbbi vegyületet lúgos oldatban elemi jóddal, majd egy alkáliacetáttal, pl. káliumacetáttal reagáltatjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy az elemi jódot hozzáadjuk a szteroidnak egy megfelelő oldószerrel, pl. tetrahidrofurán és metanol keverékével készített oldatához, és a reakcióelegyet cseppenként összekeverjük vizes nátriumhidroxid-oldattal. Az így kapott 21-jódvegyületet nem különítjük el, hanem pl. acetonban oldott káliumacetáttal 9a-fluor-16-metüén-prednizolon-21-acetáttá (VI) alakítjuk. Az így kapott (VI) vegyület ill. az abból elszappanosítás útján előállítható 9a-fluor-16-metilén-prednizolon (V) a megfelelő 11-keto-vegyületté oxidálható. Oxidálószerként pl. CrC>3 és piridin keverékét vagy CrC"3 és H2SO4 keverékének vizes-acetonos oldatát (Jones-reagens) vagy hipohalogénessavakat, mint hipoklórossavat vagy hipobrómossavat használhatunk. Másrészt lehetséges, hogy a 9a-fluor-16-meti~ lén-prednizolon- ül. 9a-fluor-16-metilén-prednizon-21-acetátot egy hidrolizálószerrel 9a-fluor-16-metüén-prednizolonná ill. -prednizonná alakítsuk. Hidrolizálószerként használhatunk pl. vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Ezeket a reakciókat előnyösen oxigén kizárása mellett hajtjuk végre. A 9a-fluor-16-metilén-prednizolont ül. -prednizont ül. 21-acetátjaikat észterezéssel vagy átészterezéssel tetszőleges észterré alakíthatjuk. Észterezőszerként ül. átészterezőszerként minden olyan savat vagy észterezésre ül. átészterezésre alkalmas savszármazékot használhatunk, melyek fiziológiai szempontból elfogadható észtereket képeznek. Ilyenek pl. a következő savak 5 és észterezésre alkalmas származékaik: előnyösen 1—18 szénatomszámú karbonsavak, pl. zsírsavak, mint ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, trimetü-ecetsav, kapronsav, önántsav, kaprilsav, palmitinsav, sztea-10 rinsav, undecilénsav, benzoesav, hexahidrobenzoesav, ciklopentil-, ciklohexü- vagy ariiecetsavak és -propionsavak, így fenilecetsav vagy fenilpropionsav, továbbá halogénkarbonsavak, így klórecetsav, étersavak vagy heterociklusos sa-15 vak, így furán-2-karbonsav vagy nikotinsav. Adott esetben észterezhetünk — vízoldható származékok előállítására is — előnyösen 2—18 szénatomszámú dikarbonsavakkal, amino- vagy alkilaminokarbonsavakkal, foszforsawal vagy 20 kénsavval. Így előállíthatunk pl. oxalátokat, szukcinátokat, maleátokat, tetrahidroftalátokat vagy aminokarbonsavészterek, így pl. aszparaginsav- vagy dietilaminoecetsav-észterek savaddíciós sóit. A szabad sav mellett észterezésre 25 alkalmas savszármazékok például a savak halogenidjei, anhidridjei, tiol-származékai és a keiének. Az átészterezéshez használhatunk rövid szénláncú alkilésztereket is. A találmány szerinti eljárással előállított 16-30 metilén-kortikoidok gyulladásgátló gyógyszerekként használhatók. Alkalmasak mindenekelőtt reumatikus arthritis és makacs allergiák és a bőr más gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére. 35 Példa a) l(2)-helyzetű dehidrogénezés mikrobiológiai úton Egy 100 literes fermentorban Corynebacterium 40 simplex kultúrát tenyésztünk és 6,7 és 7,0 közötti pH-értéken 30 g 9/?,ll/?-epoxi-16-metüén-4-pregnén-17a-01-3,20-dion 950 ml metanoUal készített oldatát adjuk hozzá. A reakció 7—8 órai keverés után befejeződik. A fermentlét diklórmetánnal 45 többször extraháljuk, az egyesített kivonatokat bepároljuk és a maradékot összekeverjük 600 ml petroléterrel. A keverékből egy éjszakai állás után kivált 9/?,ll/?-epoxi-16-metilén-l,4-pregnadién-17a-01-3,20-diont kiszűrjük, petroléterrel a0 mossuk, megszárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 229—230 C°. [a]£° —93,2° (kloroform). Hozam: 78,5%. b) Epoxi-hasítás hidrogénfluoriddal 55 104 ml 75%-os vizes hidrogénfluoridhoz —20 C°-on keverés közben, fél óra alatt kis adagokban 41,5 g 9/?,ll/?-epoxi-16-metüén-l,4-pregnadién-17a-01-3,20-diont adagolunk. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük —20 C°-on, azután 60 664 g káliumkarbonát, 1 kg jég és 1 kg víz keverékére öntjük. A kapott 9a-fluor-16-metüén-l,4-pregnadién-ll/9,17a-diol-3,20-diont kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, megszárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 295— 65 296 C°. [a]j* —4,5° (kloroform). Hozam: 78,8%. 2