161138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa -fluor-16-metilén- prednizolon és -prednizon és 21-észtereik előállítására
161138 c) Acetoxilezés 870 ml tetrahidrofurán és 522 ml metanol keverékében 58 g 9a-fluor-l 6-metilén-l ,4-pregnadién-ll/?,17a-diol-3,20-diont szuszpendálunk. Keverés közben két óra alatt 87 g kálciumoxidot és 87 g jódot adunk a szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket ezután még 1 óra hosszat keverjük, azután 18 liter víz, 6 kg jég és 290 ml ecetsav keverékébe öntjük. A csapadékot vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, azután feloldjuk 4750 ml acetonban. 285 g káliumacetát hozzáadása után 6 órán át forraljuk, azután bepároljuk, feldolgozzuk és kloroformból átkristályosítjuk. 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetátot kapunk. Olvadáspontja 233—234 C°. [a]*" +32° (dioxán). Hozam 52,2%. d) Elszappanosítás 1 g 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetátot 50 ml nitrogénnel telített metanolban oldunk és nitrogén bevezetése közben összekeverjük 2 ml 10%-os káliumkarbonátoldattal, melyet nitrogénnel telítettünk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, 1,7 ml ecetsavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktum feldolgozása és bepárlása után 9a-fluor-16-metilén-prednizolont kapunk. Olvadáspontja; 241—243 C° (etanolos átkristályosítás után). [a]f) 0 +26,6° (dioxán). e) Oxidáció 2,5 g 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetátot 25 ml piridinben oldunk és hozzáadjuk 2,5 g krómtrioxid és 25 ml piridin keverékéhez. 12 óra múlva a reakcióelegyet 250 ml etilacetátba öntjük és 5 percig forraljuk. A csapadékot kiszűrjük és forró etilacetáttal jól átmossuk. A szűrletet híg kénsavval semlegesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva tiszta 9a-fluor-16-metilén-prednizon-21-acetátot kapunk. Olvadáspontja 242— 243 C°; [a]®> +103,8° (dioxán). 9a-fluor-16-metilén-prednizolont hasonló módon oxidálva 9a-fluor-16-metilén-prednizont ka-10 15 20 25 30 35 40 M2 D +17° iám punk. Olvadáspontja 241—243 C°; [a]*0 +86,1° (dioxán). f) Eszterezés 1 g 9a-fluor-16-metilén-prednizolont 10 ml piridinben oldunk és összekeverjük 10 ml terc.butilacetilkloriddal. A keveréket szobahőmérsékleten 1V2 óráig állni hagyjuk, azután 100 ml vízbe öntjük. A kivált 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-terc.-butilacetátot kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és aceton-éter elegyből át kristályosítjuk. Olvadáspontja 231—232 C + 20° (kloroform). Hasonló módon a 9ct-fluor-16-metilén-prednizolon alábbi észtereit állíthatjuk elő: 21-klóracetát, op. 232—234 C°; [á$ (dioxán); 21-trimetilacetát, op. 234~-235 C°; 21-dietilaminoacetát, op. 216—217 C +26,6° (dioxán); 21-önantát, op. 231—232 C°, [a]*» +4,5° (kloroform). Szabadalmi igénypont Eljárás 9a-fluor-16-metilén-prednizolon és -prednizon és 21-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy 9/?,ll/?-epoxi-16-metilén-4-preg~ nén-17a-01-3,20-diont mikrobiológiai úton az l(2)-helyzetben dehidrogénezünk, a kapott 9ß, 1 l/?-epoxi-l 6-metilén-l ,4-pregnadién-17a-01--3,20-diont hidrogénfluoriddal reagáltatjuk, az így kapott 9a-fluor-l 6-metilén-l,4-pregnadiénll/?,17a-diol-3,20-diont lúgos oldatban jóddal, majd egy alkáliacetáttal kezeljük, és adott esetben az így előállított 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetát 11-es helyzetű OH-csoportját egy oxidálószerrel 11-oxo-csoporttá alakítjuk és/vagy a 21-es helyzetű acetoxi-csoportot egy hidrolizálószerrel kezelve 9a-fluor-16-metilén-prednizolont ill. prednizont állítunk elő, és adott esetben ezeket a vegyületeket egy észterezőszerrel reagáltatva 21-észterekké alakítjuk. 1 rajz, 1 képlet A Kiadásért telel: a Közgazdasági és Jogi Könyvfkiadö Igazgatója Nyomda Zalaegerszeg 72 4757 — PelelSs vezető: Szendrői Ervin
