161130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott hatású, hozzászokást ki nem váltó fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására

5 konyhasóoldattal, ill. metizergiddel kezelt állatok alap-reakcióideje nem különbözik egymástól. Ezzel szemben a metizergid mind a kodeinnak, mind az etilmorfinnak a fájdalomcsillapító hatását több mint kétszeresére növeli (ami a reakcióidő megnyúlásából állapítható meg); a különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,01). A II. táblázat adatai a morfin eseteken mutatják a fájdalomcsillapító hatásnak a metizergid általi szignifikáns (p<0,01) megnövelését, mind a hatás erőssége, mind pedig annak időtartama tekintetében. A morfin által okozott reakcióidő-megnyúlást a metizergid kb. háromszorosára fokozza. A III. táblázat a meperidinnel hasonló módon végzett kísérleteink eredményeit tartalmazza; ezek szerint a metizergid a meperidin fájdalomcsillapító hatását kb. kétszeresére növeli; a különbség ebben az esetben is statisztikailag szignifikáns (p<0,01). B) A krónikus fájdalomcsillapító hatás, ül. hozzászokás (tolerancia) vizsgálata A vizsgálatokat fehér patkányokon végeztük, 10—10 "patkányból álló csoportokkal. Az egyik csoportbeli állatoknak naponta egyszer i. p. 1 ml 0,9%-os nátriumkloridoldatot és s. c. 10 mg/kg morfin-hidrokloridot adtunk, a másik csoportbeliek pedig naponta egyszer i. p. 5 mg/kg metizergid-hidrogénmaleátot és s. c. 10 mg/kg morfint kaptak öt héten keresztül. Hetenként egyszer kontakthő-módszerrel mértük a beadott szerek fájdalomcsillapító hatását; azt találtuk, hogy míg a csak morfinnal kezelt állatok esetében a kezelés előtti átlagosan 9,20 mp körüli reakcióidő a kezelés hatására az első héten átlag 22,20 mp-cel nyúlt meg, ez a reakcióidőmegnyúlás azonban a 6. hét végére átlagosan 2,0 mp-re csökkent, addig a metizergiddel kombinált morfin-kezelésben részesített állatoknak a kezelés előtti átlag 8,40 mp reakcióidő meghosszabbodása az első héten átlag 27,70 mp volt és a további hetek folyamán ingadozott ugyan, de szignifikáns csökkenést nem mutatott. A 7. hét elején a csak morfinnal kezelt állatoknál a morfin napi adagját s. c. 20 mg/kg-ra növeltük, így a reakcióidő-megnyúlás a 7. héten 16,80 mp-re emelkedett, de a 11. hét végére már 4,0 mp-re csökkent; ekkor a napi s. c. morfin-adagot 30 mg/kg-ra emeltük, amikoris az átmenetileg 40 mp-re emelkedő reakcióidő-megnyúlás további 4 hét alatt megint 10 mp alá csökkent. A metizergiddel kombinált morfin kezelést kapó állatoknál ez alatt mindvégig megtartottuk a kezdeti napi adagokat (5 mg/kg metizergid-hidrogénmaleát, 10 mg/kg morfin-hidroklorid), a reakciómegnyúlás azonban a 12 —-15. héten is változatlanul 30 mp körül maradt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy míg a csak morfinnal kezelt patkányok az 5. héten már hozzászoktak a morfinhoz (a fájdalomcsillapító hatás megszűnt), a metizergiddel kezelt állatoknál a morfin fájdalomcsillapító hatása változatlan volt a vizsgálat egész ideje, 15 hét alatt, tehát a metizergiddel kezelt csoportban a fájdalomcsillapító hatáshoz hozzászokás nem 6 volt észlelhető. Ugyanezen idő után a csak morfinnal kezelt állatoknál már a 20, sőt 30 mg/kg morfin sem okoz fájdalomcsillapítást, tehát a metizergid a morfin tolerancia kialakulását tel-5 jes mértékben gátolja. Meghatároztuk a kísérlet folyamán a kétféle módon kezelt állatok súlygörbéjét, valamint összehasonlításul a csupán 0,9%-os nátriumkloridoldattal, ill. napi 5 mg/kg metizergid-hidro-10 génmaleáttal (morfin nélkül) kezelt állatok súlygörbéjét is. Azt találtuk, hogy míg a csak morfinnal kezelt állatok súlygyarapodása egy idő után megáll a csak nátriumkloridoldattal (kontroll), csak metizergiddel kezelt állatokéhoz ké-15 pest, addig a metizergid + morfinnal kezelt állatok súlygyarapodása nem különbözik szignifikánsan a kontroll csoportétól. Ez azt bizonyítja, hogy a metizergid egyidejű adagolása lényegesen csökkentette a krónikus morfin-kezelés ká-20 rosító hatását. A súlygörbe-meghatározás eredményeit a IV. táblázatban foglaltuk össze. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás fokozott hatású, hozzászokásmentes 25 fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a morfin (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektális adagja • 20 níg, szokásos parenterális adagja 20 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adag-30 ja 20 mg, szokásos rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 mg), és ennek származékai, mint a morfinmetiléter (kodein), (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektales adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 35 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 mg), dihidrokodein (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális 40 adagja 20 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 mg), dihidrokodeinon (szokásos orális adagja 10 mg, szokásos rektális adagja 10 mg, szokásos pa-45 renterális adagja 10 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 10 mg, szokásos rektális adagja 10 mg, szokásos parenterális adagja 10 mg), acetildihidrokodeinon (szokásos orális adagja 5 mg, szokásos rektális adagja 5 50 rag, szokásos parenterális adagja 5 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 5 mg, szokásos rektális adagja 5 mg, szokásos parenterális adagja 5 mg), dihidroxikodeinon, (szokásos orális adagja 5 mg, szokásos rektális adag-55 ja 5 mg, szokásos parenterális adagja 5 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 5 mg, szokásos rektális adagja 5 mg, szokásos parenterális adagja 5 mg), etilmorfin (dionin), (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos 60 rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 mg), illetve ennek savaddíciós sója (szokásos orális adagja 20 mg, szokásos rektális adagja 20 mg, szokásos parenterális adagja 20 mg), vagy szintetikus fájdalomcsillapítószer, 65 mint a meperidin (N-nietil-4-fenil-4-karbetoxi-5