161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására

161117 monoaminooxidáz-gátlók (pl. phenelzine és mebahäzine). A hatóanyagot előnyösen orális adagolásra alkalmas formában, pl. 1—100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és kapszulák alakjában készíthetjük ki. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban szorongásos neurotikus állapotok kezelésére, valamint depresszív betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A napi dózis általában 5— 400 mg hatóanyag, nagy hatékonyságú anyagok esetében előnyösen 5—40 mg. A készítményeket naponta 3 vagy 4 esetben adagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-' dákra korlátoznánk. 1. példa: 1,0 g l-(l,4-benzodioxán-5-il-oxi)-2, 3-epoxipropán, 3,04 g 2-aminoetil-hidrogénszulfát, 1,95 g nátriumhidroxid, 13 ml etanol és 10 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 2X50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A sósavas sót etanolból kristályosítjuk. A kapott l-(l,4-benzodioxán-5-il-oximetil)-morfolin-hidroklorid 230—231 C-on olvad. Kitermelés: 4,5%. A kiindulási anyagként felhasznált 1-(1,4-benzodioxán-5-il-oxi(-2, 3 epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 3,68 g káliumhidroxidnak 60 ml etanollal képezett oldatát keverés és jeges hűtés közben gyorsan 16 g 1-(1, 4-benzodioxán-5-il-oxi-(3-klór-2-propanol) az 1,058.822 sz. brit szabadalom szerint előállított termék 80 ml etanollal képezett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át jeges hűtés közben, majd 2,5 órán át jeges hűtés nélkül keverjük, majd 80 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 2 n vizes sósavval 7-re állítjuk be. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és 120 ml vizet adunk a maradékhoz. Az elegyet előbb 300 ml, majd 200 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktokat vákuumban szárazra pároljuk. Olaj alakjában 1-(1, 4-benzodioxán-5-iloxi)-2, 3-epoxi-propánt kapunk. 2. példa: 5,30 g l-(benzó(b)-furán-7-il-oxi-2, 3-epoxipropán, 17,4 g 2-aminoetil-hidrogénszulfát, 11,2 g nátriumhidroxid, 90 ml etanol és 55 ml víz elegyét keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 17 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát és 100 ml víz között megosztjuk és a vizes réteget 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó szabad bázist a szokásos módon hidrogénoxaláttá alakítjuk és a sót metanolból kristályosítjuk. A kapott 2-(benzo-(b)furán-7-il-oxi-metil)-morfolin-hidro-5 génoxalát 195—196 C°-on olvad. Kitermelés: 12,5%. A kiindulási anyagként felhasznált l-(benzo(b) furán-7-il-oxi)-2, 3-epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 10 1, 73 g káliumhidroxidnak 30 ml etanollal képezett oldatát 5 perc alatt keverés közben 8,47 g l-(benzo(b)furán-7-il-oxi)-3-klór-2-propanolnak (1,129.072 sz. brit szabadalom szerint előállított vegyület) 40 ml etanollal képezett oldatához 15 csepegtetjük és az elegyet további 2 órán át keverjük. Ezután a pH-t vizes 2 n sósavval 7-re állítjuk be és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztjuk és a vizes réteget 50 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában l-(benzo(b)furán-7-il-oxi)-2, 3-epoxi-propánt kapunk. 25 3. példa: 3,0 g 4-benzil-2-(indol-4-il-oximetil)-morfolin, 30 1,0 g 5%-os palládium-szén katalizátor és 70 ml etanol elegyét hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 12 órán át rázatjuk, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot mini-35 malis mennyiségű, 5 tf % metanolt tartalmazó metanol-éter elegyben oldjuk és az oldatot 16 cm X 13 mm nagyságú, 10 g szilikagélt („Florisil"-védjegy) tartalmazó, éterrel feltöltött oszlopra visszük. Az oszlopot egymásután 5X25 40 ml, 5 tf % metanolt tartalmazó metanol-éter eleggyel és 2X50 ml,10 tf % metanolt tartalmazó metanol-éter eleggyel eluáljuk. Az első 25 ml-es eluátum-frakciót elöntjük, a többi eluátum-frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradé-45 kot etil-acetát, éter és ciklohexán elegyével kezeljük. Az ily módon kapott szilárd 2-(indol-4-il-oximetil)-morfolin 136,5—139,5 C°-on olvad. Kitermelés: 17,5%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-50 (indol-4-il-oximetil)-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 3,44 g 2,3-epoxi-l-(indol-4-il-oxi)-propánt (az 1,138.969 sz. brit szabadalom szerint előállított vegyület) és 3,08 g benzilamin elegyét 19 órán 55 át 95—100 C°-on hevítjük, majd lehűtjük és 60 —#0 C° forráspontú petroléterrel keverjük. A petroléteres oldatot elöntjük, az oldhatatlan gumit 150 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot előbb 200 ml, majd 100 ml vizes n borkősav-60 oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktokat 50 ml etilacetáttal mossuk és vizes 5 n nátriumhidroxid-oldattal pH=9 értékre lúgosítjuk. Az elegyet előbb 200, majd 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktokat 50 ml vízzel 65 mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 4