161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására

9 szárazra pároljuk. Az ily módon kapott 3-benzilamino-l-(indol-4-il-oxi)-2-propanol 75 ml savmentes, vízmentes metilénkloriddal képezett oldatához jeges hűtés és keverés közben 20 perc alatt 1,06 g klóracetilklorid, 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát és egyidejűleg 1,80 ml trietól-amin és 10 ml metilén-klorid oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd egymásután 2X20 ml vizes n borkősav-oldattal, 20 ml vízzel, 20 ml 10%-os vizes káliumhidrogénkarbonátoldattal és 20 ml vízzel mossuk. A metilénklori<los oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 3-(N-benzil-klóracetamido)-l -(indol-4-iloxi)-2-propanolt (4,54 g) 30 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 0,281 g nátriumnak 30 ml metanollal képezett oldatához adjuk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz és 100 ml kloroform között megosztjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 4-benziI-2-(indol-4-il-oxi-metil)morfolinTÖ-onnak (3,76 g) 85 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben 0,86 litiumaluminiumhidridnek 25 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adjuk, az elegyet keverés közben 4 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml éter és 50 ml 20%-os vizes kálium-nátriumtartarát-oldat között megosztjuk. A vizes réteget 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 4-benzil-2-(indol-4-il-oximetil)-morfolint kapunk. 4. példa: 5,3 g 2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-4-izopropilmorfolin, 4 g klórhangyasavfenilészter és 50 ml benzol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ezután 10 g káliumhidroxid és 50 ml etanol oldatát adjuk hozzá, az elegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk, az etilacetátos rétéget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szabad bázist szokásos módon hidrogénoxaláttá alakítjuk és a sót metanolból kristályosítjuk. A kapott 2-(benzo(b)-tién-4-ü-oximetil)-morfolinhidrogénoxalát 168 C°-on olvad. Kitermelés: 15%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-4-izopropil-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: ; 2,8 g klóracetilkloridot keverés és jéghűtés közben 6 g l-(benzo(b)-tién-4-il-oxi)-3-izopropilamino-2-propanol (az 1,089.769 sz. brit szabadalomban leírt vegyület), 10 g trietilamin és 50 ml metilénklorid elegyéhéz adunk. Az elegyet 12 10 órán át keverjük, vizes 2 n sósavval mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot — mely lényegében l-(benzo(b)-tién-4-il-oxi)-3-(N-izopropil-klóracetamido)-2-propanolból áll — 0,6 5 g nátrium és 50 ml metanol oldatához adjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra 10 pároljuk. A lényegében 2-benzo(b)-tién-4-il-oximetil)-4-izopropil-morfolin-5-onból álló maradékot 30 ml éterben oldjuk és az oldatot keverés közben .1,0 g litium-alumíniumhidrid 100 ml éterrel képezett szuszpenziójához adjuk. Az ele-15 gyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 3 órán át forraljuk, majd egymásután 1 ml vizet, 1 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 3 ml vizet adunk hozzá. Az éteres oldatot elválasztjuk, víz-20 mentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olajos 2-(benzo(b)-tién-4~il-oximetil)-4-izopropil-morfolin marad vissza. 25 5. példa: 10,9 g 2-aminoetil-hidrogénszulfátnak 4,0 g nátriumhidroxid és 3 ml víz oldatával képezett elegyét 5 percen át keverjük, majd 4 g l-(benzo on (b)tién-4-il-oxi)-2, 3-epoxi-propánnak (az 1,089.769 sz. brit szabadalom szerint előállított vegyület) 30 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 8 g nátriumhidroxid-35 nak 6 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet keverés közben 24 órán át 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk és a vizes réteget 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesí-40 tett etilacetátos rétegeket magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat minimális mennyiségű etilacetátban oldjuk és az oldatot 19 cm X 2 cm nagyságú, 24 g szilikagélt („Florisil'-védjegy) tartalma-45 zó, etilacetáttal feltöltött kromatografáló oszlopra visszük. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk. A kezdeti 6X10 ml-es eluátum-frakciókat elöritjük, a többi frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó szabad bázist a szo-50 kásos módszerekkel hidrogénoxaláttá alakítjuk és a sót metanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-morfolin-hidrogénoxalát 165—168 C°-on olvad. Kin termelés: 25%. 55 A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy l-(benzo(b)tién-4-il-oxi)-2, 3-epoxipropán helyett a megfelelő 1-heterociklikus-oxi-2,3-epoxi-propán (a _ megfelelő hidroxi-indolból vagy hidroxi-benzo(b)tiofénbőI előállított vegyü-60 let) ekvivalens mennyiséget alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-(indol-4-il-oximetil)-morfolin, op.: 137—140 C°; 2-(indol-5-il-oximetil)-morfolin-hidrogénoxa-65 lát, op.: 197—200 C; 5