161101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid- és bufadienolid-3-[2',3'-didezoxiglikozidok] előállítására
3 kezett, a reakciót megszakítjuk és a továbbiakban önmagában ismert módon járunk el, például a feleslegben levő persavat, valamint a képződött savat a szerves fázisnak vizes alkálihidrogénkarbonát- vagy alkálikarbonát-oldattal végzett kirázásával, vagy semleges vagy lúgos alumíniumoxidon végzett kromatografálásával távolítjuk el. A kapott termékeket a megfelelő szerves oldószerekből történő átkristályosítással vagy kromatografálással és ezt követő átkristályosítással tisztítjuk. A b) szerinti hidrogénezéshez használt kiindulási vegyületekben R kardenolid-3-il-gyököt jelent. Igen meglepő az, hogy a 2'(3 ')-kettőskötés a 17ß-butenolid-gyürü 20(22)-kettőskötése előtt hidrogéneződik, tehát az, hogy itt parciális hidrogénezés mehet végbe. Katalizátorként például palládium-, platina-, ródium-, cink-, nikkel- vagy iridiumkatalizátorok, vagy ezek keverékei jönnek számításba. Előnyösen palládiumkatalizátorokat, például palládiumkormot, vagy kalcium-, bárium- vagy stronciumkarbonátra felvitt palládiumot használunk. A katalitikus hidrogénezéshez használható oldószerek például a metilénklorid, kloroform, diklóretán, tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol, propanol, benzol, toluol, vagy fenti oldószerek keverékei. A katalitikus hidrogénezést a szokott módon, atmoszférikus nyomástól 50 atm-ig terjedő nyomáson, 0—70 C°, előnyösen 20—50 C° hőmérsékleten, katalitikus hidrogénezéshez használatos készülékben végezzük. Lényeges, hogy a katalitikus hidrogénezést 1 mólekv. hidrogéngáz felvétele után megszakítsuk, ha a hidrogéneződés e hidrogénmennyiség felvétele után magától meg nem szűnt. A hidrogénezés lefolyását a 207—220 nm-tartományban (17fi-butenolidgyűrű) mért UV-abszorpció alapján ellenőrizhetjük. Végül a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, mimellett ezt a műveletet még kromatografálás is megelőzheti. Ha az a) vagy b) módszerrel kapott kardenolid-, illetve bufadienolid-(2', 3'-didezoxi-glikozidok) glikozidrészükben észtercsoportokat tartalmaznak, úgy ezeket a szokásos elszappanosító eljárásokkal, pl. metanolban ammóniával vagy alkohol-vízben káliumkarbonáttal végzett elszappanosítással szabad alkoholcsoportokká alakíthatjuk. Ha a kardenolid- vagy bufadienolid-(2', 3'-didezoxiglikozidok) alkoholcsoportokat tartalmaznak, úgy ezeket pl. Schotten—Baumann szerint karbonsavanhidridekkel vagy -halogenidekkel reagáltatva acilezhetjük, vagy pl. alkilhalogenidekkel ezüstvegyületek jelenlétében átérezhetjük. A találmány szerinti eljárással kapott termékek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így pl. kardiotonikus hatást (pozitív inotrop hatást), fejtenek ki, valamint diuretikus és antidiarrhoikus tulajdonsággal rendelkeznek. Némely termék, például a digitoxigenin-3-L-[2', 3'-didezoxi]-ramnozid még erőteljesebb po-161101 4 zitív inotrop hatást mutat, mint a kiindulási vegyülete, a digitoxigenín-3-L-[2'3']-didezoxi-zl 2'(3')]-ramnozid, amely maga is lényegesen hatásosabb, mint az értékes gyógyhatású digitoxin. 5 Ez a tény igen meglepő, mivel eddig az volt a vélemény [J. Pharm. Sc. 58, 228(1969)], hogy a szteroidhoz közvetlenül kapcsolódó cukorban levő dezoxi-csoport helyzetének növekedésével (az 1' C-atomról a 2'-re) a szívre ható tulaj-10 dohság romlik. Hasonló hatást mutatnak azok a termékek is, amelyekben a cukor-rész epoxicsoportot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással készült termékek ezenkívül orálisan nagy felszívódóképes-15 ségükkel tűnnek ki, minek következtében a szívműködés elégtelenségének kezelésére igen alkalmasak. Az adagolás embernél 3—4 drazsé naponta, ahol egy drazsé az új vegyületek 50—1000 y 20 mennyiséget tartalmazza. Az új termékek elsősorban orálisan, tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában kerülnek alkalmazásra. A készítményekhez adalékanyagokként a szokásos adalékok, így tejcukor, keményítő, 25 magnéziumsztearát vagy tragant adhatók. A készítmények injekció alakjában intravénásán is beadhatók, amikor oldószerekként propilénglikolt, fiziológiás sóoldatot, valamint adott esetben további oldásközvetítőket alkalmazunk. 30 A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik.. 1. példa: Digitoxigenin-3-L-[2', 3'-didezoxi-4'-(°-acetü)ramnozid] 300 ml etanolban oldott 3,7 g digitoxigenin-3--L-[2', 3'-didezoxi-4-(0-acetil)-zf 2 ' < 3 '> -ramno-40 zid]-ot 1,5 g kalciumkarbonát hordozón levő palládium (10%-os) és 100 ml etanol előre hidrogénezett szuszpenziójához adunk és légköri nyomáson 22 C°-on hidrogénezzük. 1 mólekv. H2 (=155 ml) felvétele után a hidrogénezés 45 befejeződik. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat éter-n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,3 g digitoxigenin - 3 - L - [2'^ 3'-didezoxi-4'-(0 -acetil) --ramnozid]-ot kapunk, melynek olvadáspontja 50 230 C° (Kofler-Blokk), némelykor 125—127 C°-on átalakulással. A jellemző IR-sávok helye (KBr-al): 3495, 1775, 1735 (széles), 1615, 1235, 1025, 990 cm-1 . 55 2. példa: Digitoxigenin-3-L-[2', 3'-didezoxi-ramnozid] a) 180 ml etanolban oldott 1,2 g digitoxigenin-60 -3-L-[2', 3'-didezoxM2 '< 3 '>-ramnozid]-ot 700 mg előre hidrogénezett Pd/CaC03 -mal (10%-os) az 1. példa szerint hidrogénezünk és a terméket feldolgozzuk. Az így előállított olajos maradékot kristályosítva 840 mg digitoxigenin-3-L-[2', 3'-65 didezoxi-ramnozid]-ot kapunk, melynek olvadás-2
