161077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-izokinuklidinszármazékok előállítására
161077 5 6 tük és a táblázatban a tíz kísérlet átlagértékét adtuk meg. Az alábbi táblázatban a vizsgált vegyületeket. -Antispazmodikus hatás in vitro in vivo ! - Vegyület a ) b) e) d) EC50 mcg/ml s. c. p. o. kontroll — — — — — II 0,010 0,5 1,0 1,0 5 III 0,010 1,0 4,0 1,0 4 IV 0,010 1,0 5,0 1,0 8 V 0,005 10,0 , 0,5 0,1 5 VI 0,050 100,0 10,0 0,2 15 VII 0,001 15,0 5,0 0,4 ' 2,5 VIII 0,050 1,0 0,5 0,2 0,5 IX 0,020 100,0 20Í» 0,07 8,0 X 0,010 5,0 2,5 0,2 1,5 (A) 0,005 100,0 10,0 0,3 3 (0) 0,005 100,0 10,0 0,1 0 Jelmagyarázat: a) acetilkolin-klorid által kiváltott spazmus ellen b) báriumklorid által kiváltott spazmus .ellen 40 c) hisztamin-hidroklorid által kiváltott spazmus ellen d) karbakol által fokozott peristalsis ellen e) normális peristalsis ellen f) gyomorfolyadék mennyiségének csökken- 45 tése g) gyomorfolyadék mennyiségének csökkentése (A) atropin-szulfát (összehasonlításul) (0) oxifenónium (dietil-[2-hidroxietil]-metil- 50 . ammóniumhidroxid-alfa-fenil-alfa-ciklohexil-glikolát; összehasonlításul) A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 55 1. példa "A 6-hidroxi-2^metil-izokinuklidin-hidroklorid fenilciklohexilecetsav-észtere. 2,450 g 6-hidroxi-2-metil-izokinuklidint 20 ml 60 piridinben oldunk, majd ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, 15 perc alatt hozzáadjuk 6,500 g fenilciklohexilecetsav-klorid (J. Org. Chem., 26. 1573, 1961) 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet 15 óra 65 római számokkal jelöltük; ezek a római számok a példákban leírt vegyületeknek a számozására utalnak Gyomorszekréció ellen szubkután orális e) adag f) adag g) s. e. p. p. mg/kg % mg/kg % mg/kg — — — 100 — 100 20 60 2,5 24 5 66 20 100 2,5 48 5 76 50 — 2,5 47 5 89 20 60 2,5 19 5 65 90 120 2,5 19 5 66 30 40 2,5 25 5 61 3 3,2 2,5 19 5 17 20 50 2,5 20 5 68 2 10 2,5 21 5 69,7 8,2 36,3 2,5 28 5 68 5,1 27,3 2,8 29-5 69,8 hosszat 70 G° hőmérsékleten tartjuk, majd.vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot dietiléterrel és hideg sósavval rázzuk a szilárd anyag teljes oldódásáig. Az éteres réteget ezután elkülönítjük és a vizes fázist dietiléterrel kétszer extraháljuk. A vizes savas réteget 0 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 20 %-os vizes káliumkarbonátoldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres kivonatot desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. A maradékot aktívszénnel derítjük, 50 ml metiléndikloridban oldjuk és az oldatot vízmentes dietiléteres sósavoldattal kongovörösre megsavanyítjuk. Ezután az elegyet bepároljuk szárazra, majd a maradékként kapott habszerű terméket etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 3,600 g (XI) vegyületet kapunk, amely 125 C°on olvad. 2. példa A 6-hidroxi-2-metil-izdkinuklidin-meto j odid fenilciklohexilecetsav-észtere. 0,700 g 6-hidroxi-2-metil-izokinuklidin-fenil ciklohexilecetsavésztert, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 15 ml nitrometánban oldunk. Az oldathoz 1 mg metiljodidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 3
