161076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiokarbamidometil-ergolinszármazékok előállítására

5 161076 6 A vegyületek gyomorszekréciógátló hatását krónikus gyomorfekélyben szenvedő patkányon is megvizsgáltuk (A. Lane és mtsai: Am. J. Physiol. 190, 221. oldal [1957]). Az állatokat 4 órán át "tartottuk megfigyelés alatt, majd meghatároztuk az elválasztott gyomornedvmennyiség, a szabad sósavmennyiség és az összes sósavmennyiség csökkenését. Összehasonlító adatként az azonos állatokon kezelés nélkül végzett vizsgálatok eredményei szolgáltak. A 3. táblázatban a különféle dózisban beadott hatóanyagok hatására fellépő %-os csökkenést tüntetjük fel. A hatóanyagokat szubkután úton adtuk be, egy adagban. 3. táblázni Csökkenés % Vegyület száma Dózis mg/kg Kiválasztott mennyiség Szabad sósav « Kiválasztott Összes sav . , mennyiség Szabad sósav Összes sav • Dózis mg/kg Első óra Második óra 9 10 80 50 • i 33 33 37 33 9 50 48 14 20 69 20 x 24 10 10 43 10 14 38 12 16 ' 10 50 57 10 18 79 23 30 Harmadik óra Negyedik óra 9 10 43 52 56 25 46 43 9 50 87 53 58 89 85 70 10 10 53 — 43 22 21 27 10 50 84 68 62 83 51 44 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 8a-Tiokarbamidometil-6-metil-10/?-ergolin 1 g dihidroizolizergsavamidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 1 g lítiumalumíniumhidridet adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a reagens fölöslegét 2 ml vízzel elbontjuk. Az elegyet kis térfogatra bepároljuk, a maradékot meleg kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és ezt a műveletet többször megismételjük. A kloroformot vákuumban lepároljuk. Amorf maradékként dihidroizolizergamint (8ct-aminometil-6-metil-lO^-ergolint) kapunk, [a] =|°+20° (c = 0,5, piridinben). 0,6 g kalciumkarbonát, 5 ml diklóretánnal és, 7 ml vízzel készített szuszpenziójához rázogatás közben, 0 C°-on 0,52 g tiofoszgént és 1 g 8a-amino-metil-6-metil-10/?-ergolint adunk. Az elegyhez 30 ml kloroformot adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd 35 C°-ra melegítjük. 30 perc elteltével az elegyet szűrjük, és a kloroformos oldatot szárazra pároljuk. Szilárd maradékként 8cc-tiocianometil-6-metil-10/?-ergolint kapunk. A terméket 40 ml metanolban oldjuk, és az oldat-40 45 50 55 60 65 hoz 5 ml 27%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 173—175 C°-on olvadó 8a-tiokarbamidometil-6-metil-10/?-ergolint kapunk, öS^/o-os hozammal. 2. példa 8/?-Tiokarbamidometil-6-metil-10a-ergolin Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 8/?-aminometil-6-metil-lOa-ergolinból (Gazz. Chim. It. 94,936. [1964]) indulunk ki. 224—226 C°-on olvadó Sjtf-tiokarbamidometil-6-metil-lOa-ergolint kapunk, 70%-os hozammal. 3. példa 8/?-Tiokarbamidometil-l,6-dimetil-10a-ergolin Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 8/?-aminometil-l,6-di~ metil-IOa-ergolinból indulunk ki. 139—141 C°on olvadó 8-tiokarbamidometil-l,6-dimetil-10-ergolint kapunk, 71%-os hozammal. 4. példa 8a-Tiokarbamidometil-l,6-dimetil-10/?-ergolin 3