161074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves oldószerekben oldható cefalosporin-C-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XI. 16. (El—364) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. XII. 17. (886.030) M» Közzététel napja: 1972. I. 28. Megjelent: 1974. V. 31. 161074 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: Hayes Harold Bemard vegyész, Indianapolis, Huff Gerald Lee vegyész, Indianapolis Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok. Eli Lilly and Company cég, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás szerves oldószerekben oldható cefalosporin-C-származék előállítására A találmány tárgya olyan eljárás, melynek során cefálosporin-C-t szerves oldószerben oldható származékává alakítunk át, az adipoil-oldalláncán levő aminócsoportját a-halogénr- vagy a, a-dihalogén alkanoil csoporttal acilezve. A szerves oldószerben oldható származék így köny- -nyen és kényelmesen elválasztható a vizes fermentléből, szerves oldószerrel történő extrák dóval. Az alkalmazott, oldhatóságot eredményező rövidszénláncú alkanoilcsoport 2—4 szénatomot tartalmazó, «-szénatomján egy vagy két halogénatommal rendelkező karbonsavakból származik. Az előnyös halogénatom klóratom, de más halogén, így bróm- vagy fluoratom is lehet. Ilyen alkalmas, oldhatóságot eredményező csoport a klóracetil-, diklóracetil-, brómacetil-, f luoracetil-, a-klórpropionil-, a,a-diklórpropionil-, a-klórbutiril vagy a-klór-a-metil-propionilcsoport. Előnyösen a klóracetil-csoport használata. Ismeretes olyan eljárás, amelynél a cefalosporin C adipin-amid-oldalláncát eltávolítják. Így pl. az amidot halogénezőszerrel kezelve iminohaloiddá alakítják át, majd a kapott imino-haloid-vegyületet alkohollal reagáltatják, így iminoétért kapnak. Az imino-éterek könnyen hidrolizálhatók, amikoris a megfelelő amin és észter keletkezik. E reakciósorrendet pl. Lander közleménye (Chem. Soc. 83, 320/1903) ismeretet-10 15 20 25 30 te. Ezt az eljárást követik a 770.125 sz. kanadai és az 1 041 985 sz. brit szabadalmi leírások szerinti eljárásban. A cefalosporin C oldalláncának aminocsoportjára az oldhatóságot elősegítő csoport felvitelét a szakemberek által jól ismert, szokásos acilezési eljárásokkal végezzük. Az acilezést halogénalkanoilhalögeniddel vagy egy halogénsavanhidriddel végezzük. Meglepő módon, ha klórecetsav vegyes anhidridjét, pl. ecetsav-klórecetsavanhidridet használunk, csaknem kizárólag az N-klóracetil-cefalosporin C-t kapjuk. A találmány tárgya eljárás cefalosporin C-antibiotikumnak szerves oldószerben oldható származékává történő átalakítására, azzal jellemezve, hogy a cefalosporin C adipoil-oldalláncán levő aminocsoportot a-halogén- vagy a, a-dihalogén-alkanoil-csoporttal acilezzük, mely csoport 2—4 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással olyan I képletű, szerves oldószerben oldható cefalosporin C-származékot állítunk elő, mely képletben R 2—• 4 szénatomot tartalmazó a-halogén vagy a,a-dihalogén-alkanoilcsoport. A cefalosporin C szerves oldószerben oldható származékává történő átalakításának elsődleges célja, hogy elősegítsük a cefalosporin C izolálását a fermentléből. Hogy ezt a célt elérjük, az acilezési reakciót a fermentleben kell végezni. Ez 161074