161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
161071 7 8 sorban a nátrium- vagy káliumsó jöhet tekintetbe. Felhasználhatók alkáliföldfémjodidok vagy magnéziumjodid is, ezek azonban kevésbé előnyösek. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 3--hídroximetil-A3 -cefalosporin-szulf oxid-észter oly módon állítható elő, hogy valamely megfelelő 3-halogénmetil-A2 -cefalosporin-észtert valamely szerves protonmentes oldószerben, mint benzolban egy szerves oldószer és víz elegyével kezelünk; ily módon a megfelelő 3-hidroximetil-A2 -cefalosporin-észtert kapjuk, ezt azután valamely ismert módszerrel oxidáljuk és így a kívánt 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulf oxidészterhez jutunk. Szerves oldószerként a fenti eljárásban dimetilszulfoxid, dietilszulfoxid vagy hasonlók alkalmazhatók. A dialkilszulfoxid-víz elegynek legalább 25 tf% dialkilszulfoxidot kell tartalmaznia. Az elegy víztartalma viszont legyen legalábbis ekvivalens a 3-halogénmetil-A2 -cefalosporin-észter halogéntartalmával. Így pl. 3-hidroximetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-karbonsav-l -oxid-p-metoxibenzilészter oly módon állítható elő, hogy 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-A2 -cefem-4-karbonsav-n-metoxibenzilésztert benzol és dimetilszulfoxid 1 : 1 tf.arányú elegyében 10 mól-ekvivalens vízzel (a 3-brómmetil-vegyületre számítva) reagáltatunk, majd a terméket izopropilalkohol és metilénklorid elegyében 85% m-klórperbenzoesavval kezeljük. A 3-hidroximetil-A3 -cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészterek előállítása oly módon történhet, hogy a 3-hidroximetil-A2 ^cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter vegyületeket (ilyeneket pl. a 66/5105 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás ismertet) valamely szerves oldószer-rendszerben, pl. metilénklorid és 20 tf%"' izopropanol elegyében valamely persavval, mint m-klórperbenzoesavval oxidáljuk. A foszforhalogenid és a 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulf oxid-észter kiindulóanyagokat valamely lényegileg vízmentes protonmerites szerves folyadékban, pl. benzolban, toluolban, xilolban, heptánban, hexánban, metiléndikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban, rövidszénláncú alkil-alkanoátokban, mint etilacetátban, amilacetátban, rövidszénláncú alkanonitrilekben, mint acetonitrilben, propionitrilben, vagy nitroalkánokban, mint nitrometánban vagy nitropropánban elegyítjük egymással. A reakcióelegyhez előnyösen valamely tercier amint adunk, a halogénhidrogénsav hatásának mérséklése, ill. a melléktermékként keletkező halogénhádrogénsav semlegesítése céljából. Ha kb. —25 C° alatti hőmérsékleteken dolgozunk, akkor gyakorlatilag bármely tercier amin alkalmazható a fenti célra. Ha azonban mérsékelten alacsony, —25 C° és +15 C° közötti hőmérsékleteken dolgozunk, akkor olyan tercier amint alkalmazzunk erre a célra, amelynek pKa-értéke kb. 4,5 és 5,8 között van. Az előnyösen alkalmazható tercier aminők példáiként az N,N-dimetilanilin, piridin, kinolin és hasonlók említhetők. Az elegyet előnyösen alacsony vagy mérsékelt hőmérsékleten, pl. —75 C° és +50 C° között tartjuk, hogy a többnyire magától meginduló reakció sebességét szabályozhassuk. A 3--halogénmetil-A3 -cefalOsporin-észterek kb. —25 5 C° feletti reakcióhőmérsékletek alkalmazása esetén legalább ekvimolekulári» mennyiségű foszfortrihalogeniddel képződnek. A 3-halogénmetil-A3 -cef alosporin-szulfoxid-észterek képzése foszforpentahalogenidek vagy foszforoxihaloge-10 nidek felhasználásával történik. Ha szerves foszforhalogenideket alkalmazunk, akkor a reakcióelegyet kb. 50 C°-ig célszerű felmelegíteni. A reagáló anyagokat sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségekben alkalmazhatjuk, különö-15 sen olyankor, ha szulfoxidtermékekhez kívánunk jutni; a reakció teljessététele érdekében azonban előnyös a foszforhalogenidet a 3--hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulf oxid-észterhez viszonyítva legalább némi feleslegben al-20 kalmazni. 1 mól szulfoxid-észter kiindulóanyagra számítva tehát 1—10 mól foszforhalogenid alkalmazható, különösen olyankor, amikor háromvegyértékű foszfortrihalogenideket alkalmazunk a redukált alakban levő cefalosporin-észter ter-25 mékek képzésére. Általában azonban a foszforhalogenid 30—100%-os feleslege is elegendő, a reakció gyakorlatilag teljes végbemenetelének biztosítására. 30 A reakció befejeződése után a kapott 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-észter terméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet vizes nátriumklorid-, nátriumhid-35 rogénkarbonát- és sósavoldattal, majd vízzel mossuk az oldható szennyezések eltávolítása céljából. A terméket tartalmazó szerves oldószeres réteget azután elkülönítjük és lényegileg szárazra pároljuk, így gyakorlatilag tiszta állapotban 40 kapjuk a 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-észter terméket. Az (I) általános képletű 3-halogénmetil-A3--cefalosporin-észter termékek — amint ezt az előzőkben már említettük — jól alkalmazhatók 45 kiindulóanyagként antibiotikus hatású további cefalosporin-vegyületek közvetlen előállítására, az észtercsoport valamely ismert módszerrel történő eltávolítása útján. A (II) általános képletű, 3-halogénmetil-A3-cefalosporin-szulfoxid-ész-50 ter termékek az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké redukálhatok, majd az észtercsoport ismert módszerekkel eltávolítható; ily módon az antibiotikus aktivitású szabad 3-halogénmetil-A3-cefalosporánsav-származékokhoz 55 jutunk. Egyes esetekben oly módon is eljárhatunk, hogy a szulfoxidésztert először elszappanosítjuk,-majd ezt követően redukáljuk a szabad vegyületet. A fenti eljárásban felhasználható redukáló 60 módszerek példáiként a 3-halogénmetil-A3 -cefalosporán-szulfoxid-savnak vagy -észternek az alábbi csoportokba tartozó redukálószerekkel való kezelése említhető: 1. hidrogén, valamely hidrogénező katalizátor 65 jelenlétében, 4
