161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
161071 9 10 2. ón(II)-, vas(II)-, réz(I)- vagy mangán(II)-kationok, 3 ditionit-, jodid- vagy ferroxíanid-anionok, 4. háromvegyértékű foszforvegyületek, kb. 500 alatti molekulasúllyal, 5. IV általános képletű halogénszilán-vegyületek, amely képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot, R' és R2 pedig hidrogén-, klór-, brómvagy jódatomot, vagy pedig valamely 1—8 szénatomos, alifás telített szénhidrogén-gyököt képvisel, 6. V általános képletű halogénmetilén-iminiumhalogenidek, amely képletben X klór- vagy brómatomot, R10 és R 11 külön-külön 1-—3 szénatomos alkilgyököt, vagy pedig a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5—6 gyűrűtagot és összesen 4—8 szénatomot tartalmazó monociklusos heterociklusos gyűrűt képvisel; valamely aktiválöszer jelenlétében, amely 1. valamely karbonsav, kénsav vagy foszforsav halogenidje lehet, amely az alkalmazásra kerülő redukálószerrel történő redukcióval szemben közömbös és amelyek másodrendű hidrolízis-konstansa egyenlő vagy nagyobb, mint a benzoilkloridé, vagy 2. valamely (VI) általános képletű gyűrűs szulton, amely képletben n = 0 vagy 1, az R jelek pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilgyököt képviselnek, de az R jelgk közül legfeljebb csak az egyik lehet 1—3 szénatomos alkügyök; az említett szerekkel történő redukálás valamely lényegileg vízmentes folyékony közegben, kb. —20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Ily módon az említett szulfoxidvegyületből a megfelelő 3-halogénmetil-A3 -cefalosporánsavat illetve -észtert kapjuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek kü.lönösen azért értékes termékek, mert jól felhasználhatók kiindulóanyagként további ismert és új antibiotikus hatású cefalosporin-vegyületek előállítására ; az oly«módon történik, hogy a 3-halogénmetil-csoport szénatomjához kapcsolódó klór-, bróm- vagy jódatomot valamely kívánt nukleofil csoportra cseréljük ki. így pl. a 3-klórmetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert nátrium- vagy káliumacetáttal reagáltatható szerves oldószeres közegben és így 3^acetoximetil-7-fenoxiacetamido-A3-ceferm-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk, majd ebből az észtercsoportot ismert módon történő hidrogénezéssel eltávolítjuk és így egy ismert cefalosporin-antibiotikumhoz, a 3--acetoximetil-7-f enoxiacetamido-A3 -defem-4--karbonsavhoz jutunk. Ha nagyobb aktivitású antibiotikumokat akarunk előállítani, akkor a 7-acilamido-csoportot ismert módszerekkel (pl. a 3 188 311 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon) lehasítjuk, majd a kapott cefem-magot 2'-tienil-2-ecetsavval, illetve ennek kloridjával vagy vegyes anhidridjével acilezzük és így a megfelelő 3-halogénmetil-7-(2'-tienilacetamido)-A3 -cefalosporin-észterhez jutunk, amelynek észter-csoportja lehasítható, amikoris a szabad sav-alakú antibiotikumot kapjuk, vagy valamely nukleofil reagenssel kezelhetjük 5 a vegyületet és így a klór- vagy brómatomot egy nukleofil csoporttal helyettesítjük és azután távolítjuk el az észtercsoportot, hogy "a kívánt nagyobb aktivitású antibiotikumhoz jussunk. Ezzel a módszerrel a találmány szerinti eljárás ter-10 mékeiből az ismert és nátriumsó alakjában kereskedelmi forgalomban levő cefalotin antibiotikumot állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapott 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-észterek kéntartalmú nukleofil reagensekkel, 15 pl. metilmerkaptánnal is kezelhetők és így a 3--metiltiometil-A3 -cefalosporin-észtert kapjuk. Ez azután a fenti módon kezelhető a 7-acilcsoport vagy egyéb amino-védőcsoport eltávolítása céljából és valamely más kívánt acil-csoportot, 20 pl. az N-védett D-fenilglicin acilcsoportját vihetjük be a molekulába ismert acilezési módszerekkel. Az N-védőcsoport és az észtercsoport azután eltávolítható és így a 3-metiltiometil-7-D-alfa-fenil-alfa-aminoacetarriido-A3 -cefem-4-kar-25 bonsavat kapjuk ikerion, hidrát, vagy pedig valamely gyógyszerészetileg elfogadható kationnal, mint nátriummal vagy káliummal, vagy valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionnal képezett só, pl. hidroklorid, nitrát, 30 szulfát, foszfát stb. alakjában. Az így előállítható 3-metil-tiometil-A3 -cefalosporin-származékok parenterális vagy orális beadás esetén egyaránt hatásos antibiotikumok. E vegyületek orálisan pl. kb. 250—500 mg adagokban, tabletta vagy 35 poralakú készítmény alakjában, naponta 4—6 ízben adhatók be kb. 70 kg testsúlyú betegeknek. A találmány szerinti eljárásban szereplő cefa-40 losporin kiindulóanyagok, közbenső és végtermékek megnevezésére célszerűségi okokból a szakmabeliek előtt jól ismert „cefem" nomenklatúra-rendszert alkalmazzuk. Azt találtuk továbbá, hogy a 3-hidroximetil-45 -A2 -céfalosporin-észterek is reagáltathatok foszfortrihalogenidekkel,, mint foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal, a megfelelő 3--brómmetil- vagy 3-klórmetil^A2 -cefalonsporinszármazékokká. Így pl. a 7-fenoxiacetamido-3-50 -hidroximetil-A2 -cefem-4-karbonsav-tercbutilészter foszfortribromiddal reagáltatva 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-A2 -cefem-4-karbonsav-terc.butilésztert ad. Ez az eljárás azonban nem bír különösebb jelentőséggel, az álta-55 lünk kidolgozott általános módszerhez képest, amellyel 7-acilamido-3-nukleofilmetil-A3 -cefem-4-karbonsav cefalosporin antibiotikumok állíthatók elő. 60 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivite^ li módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre, az egyes jellegzetes eljárásokat és műveleteket csupán szemléltetni kívá-65 nó példákra korlátozva. 5
