161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
5 161071 6 A fent említett (I) és (II) általános képletű vegyületekben az aminocsoport R-védőcsoportja valamely olyan ismert csoport lehet, amely alkalmas az amino-nitrogénatomnak a foszforvegyületek támadásával szembeni védelmére. Számos acilcsoport már ismeretes a penicillin- és cefalosporin-antibiotikumok irodalmából ilyen R védőcsoportként. Az e célra alkalmas acilcsoportok példáiként a következők említhetők: fenilacetil fenoxiacetil fenilmerkaptoacetil benziloxiacetil benzilmerkaptopropionil fenilpropionil f eniletilmerkaptopropionil fenilbutoxibutiril 3-fluorofenoxiacetil 4-brómfenilacetil 2-klórbenziloxipropionil 3-metilfenilbutiril 4-propilbenzilmerkaptoacetil 4-nitrofenilmerkaptoacetil 4-aminometilfenilacetil 3-cianofenilpropionil 4-trifluorfenoxiacetil és hasonlók. Számos más, a szakmában szintén ismert és az aminocsoport védelmére alkalmas acilcsoport alkalmazható R védőcsoportként; ilyeneket pl. a 2 479 295, 2 479 296, 2 479 297, 2 562 407^-2 562 411 és 2 623 676 sz. amerikai szabadalmi leírások ismertetnek. A fenti (I) és (II) általános képletekben szereplő R1 csoport valamely észtercsoport lehet, előnyösen olyan, amely könnyen eltávolítható trifluorecetsav vagy hangyasav, vagy pedig valamely nem oxidáló ásványi sav, mint sósav vagy kénsav segítségével, vagy cink és valamely alkánsav, mint hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav vagy ilyen savak elegye alkalmazásával, vagy pedig hídrogénezéssel erre alkalmas katalizátor, mint palládiumos vagy ródiumos aktívszén vagy báriumszulfát, alumíniumoxid vágy más alkalmas katalizátorhordozó, vagy pedig valamely, a reakcióelegyben szuszpendált palládium- vagy ródiumvegyület jelenlétében. Észter-csoportként előnyösen terc.butil-, metoxibenzil-, 2-metil-3--butinil-csoport szerepelhet. Az új 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-észterek előállítása oly módon történhet, hogy valamely foszforkloridot vagy foszforbromidot 3-hidroximetil-A3 -ceíalosporinszulf oxid-észterrel reagáltatunk tercier amin jelenlétében, lényegileg vízmentes aprotikus szerves hígítószerben, a reakcióelegy fagypontját éppen meghaladó hőmérséklettől kb. 50 C°-ig terjedő hőmérsékleten. Ha foszfortrihalogenidet alkalmazunk mérsékelten felemelt hőmérsékleteken, akkor termékként oly 3-halogénmetil-A3 -cefalosporinésztert kapunk, amelyben az 1-helyzetű kénatom szulfidalakban, vagyis kétvegyértékű állapotban van. Ez azt jelenti, hogy nincs szükség külön redukciós lépésre, ha foszfortrikloridot vagy foszfortribromidot alkalmazunk. Ha kb. —25 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, ekvimolekuláris 5 mennyiségi arányú foszfortrihalogeniddel dolgozunk, akkor a 3-brómmetil-A3 -cefem-l-oxidot kaphatjuk termékként. Ha foszforpentahalogenidet vagy foszforoxihalogenidet alkalmazunk a reakcióhoz, akkor a reakciótermék a megfelelő 10 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulf oxid-észter lesz, amely ebben az alakban végtermékként felhasználható, vagy alkalmazható közbenső termékként is, ha egy további reakcióban a halogénatomot valamely alkalmas nukleofil csoport-15 ra cseréljük ki. Ezek a termékek különösen jól használhatók közbenső termékként a halogén oly bázisos nukleofil csoportokra való kicserélésére, amelyek esetében a bázisos pH-viszonyok egyébként a A3 -kettőskötésnek a A 2 -helyzetbe 20 történő izomerizálódását okozhatnák. A szulfoxid-csoport a A3 -kettőskötést ugyanis védi, ill. a 3-helyzetben tartja. A 3-klórmetil- és 3-brómmetil-A3 -cefalosporin-észter termékek átalakíthatók a megfelelő új 25 3-jódmetil-A3 -cefalosporin-vegyületekké, ha a 3-klórmetil- vagy 3-brómmetil-A3 -cefalosporinészter terméket valamely alkálifémjodiddal reagáltatjuk egy erre alkalmas vízmentes szerves oldószer-rendszerben. 30 Az eljárás első lépésében felhasználásra kerülő foszforhalogenid bármely olyan háromvagy ötvegyértékű foszforvegyület lehet, amely legalább egy halogénatomot tartalmaz közvetlenül a. foszforatomhoz kötve. A halogén klór vagy bróm lehet. Foszforhalogenidként előnyösen foszfortriklorid, foszfortribromid, foszforpentaklorid, foszforpentabramid, foszforoxiklorid (0=PCl3) vagy foszforoxibromid (0=PBr3) lehet. Ha foszf orpentabromidot alkalmazunk, akkor az említett hőmérséklettartomány alsó részébe eső hőmérsékleteken kell dolgozni. Az olyan foszforhalogenid-vegyületek, amelyek a foszfor egy vagy két vegyértékéhez kapcsolódó szerves gyököket tartalmaznak, a foszfor többi vegyértékéhez pedig klór vagy bróm kapcsolódik, szintén felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban. Az ilyen vegyületek molekulasúlya azonban legyen kb. 500 alatt. Az alkalmazható ilyenfajta vegyületek példáiként metilfoszfonodiklorid, fenilfoszf onodibromid, dimetoxifoszf inklorid, difenoxifosz finbromid és hasonlók említhetők. A szakmában járatos vegyész a fenti példák alapján _ könnyen megállapíthatja, hogy mely további foszforhalogenid-vegyületek használhatók fel ebben az eljárásban. Ha 3^jódmetil-A3 -cefalosporin vegyületeket kívánunk előállítani, a jodidion-forrást valamely fin szerves • oldószerben elegyítjük a 3-klórmetilvagy 3-brómmetil-A3 -cefalosporin-észterrel. Jódidion-forrásként előnyösen valamely alkálifémjodid, mint nátrium-, kálium-, lítium-, rubidium- vagy cézium jodid használható, gyakorla-65 tilag, gazdaságossági szempontból azonban első-3
