161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
3 161071 4 -cefalosporin közvetlen átalakítása használható termelési hányadokkal valamely 3-(helyettesített-metil)-A3 -cefalosporinná. A 684 288 sz. belga szabadalmi leírásban javasolták a A3 -dezacetoxi-cefalosporánsavészter 3-metilcsoportjának N-bróm-szukcinimiddel való brómozását a megfelelő 3-brómmetil-A3 -cefalosporinészterré, ennek gyakorlati megvalósítása azonban eddig nem sikerült. Javasoltak újabban egy módszert a dezacetoxi-cefalosporin 3-metilcsoportjának funkcionálissá tételére oly módon, hogy a A3 -kettőskötést a A2 -helyzetbe izomerizálják, az így kapott A2 -dezacetoxi-cefalosporin vegyületet valamely brómozószerrel, pl. N-bróm-szukcinimiddel kezelik és így a megfelelő A2 -3--brómmetil-vegyületet állítják elő, majd kívánt esetben a brómatomot valamely nukleofil csoportra cserélik ki. A 3-(nukleofil-metil)-A2 -cefalosporin vegyület ezután izomerizálható A3 -vegyületté oly módon, hogy a vegyület kénatomját valamely legalább +1,5 V redukciós potenciálú szervetlen persavval oxidálják (erre a célra kizárólag nemfémes elemeket tartalmazó szervetlen persavak alkalmazhatók); végrehajtható ez az oxidációs reakció szerves perkarbonsavakkal vagy hidrogénperoxid és valamely legalább 10—5 disszociáció-állandójú sav elegyével is. Az így lefolytatott oxidációs reakció során a kettőskötés a A3 -helyzetbe rendeződik át. Az így kapott 3-(nukleofil-metil)-A3 -cefalosporinszulfoxid vegyület azután szulfid-állapotba redukálható. Az esetleg jelenlevő védőcsoportok, pl. észtercsoportok ismert módszerekkel eltávolíthatók, és így a kívánt 3-(nukleofil-metil)-A3 -cefalosporánsav származékhoz jutunk. A 3-brómmetil-A2 -cef alosporanát-észterek brómatomjának kicserélésére újabban javasolt eljárások szerint oxigén-, szén-, kén vagy nitrogéntartalmú nukleofil csoportok használhatók fel. Az ezt követő oxidációs és redukciós reakció nem okoz nehézséget olyan esetekben, amikor a kapott 3-(nukleofil-metil)-A2 -cefalosporinészter oxigénatomot vagy szénatomot tartalmaz a 3-helyzetű metilcsoport szénatomjához kötve. Ha azonban a nukleofil csoport nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz a 3-metilcsoport szénatomjához kötve, akkor egyes esetekben mellékreakciók következhetnek be a nukleofil csoportban, amikor az 1-helyzetű kénatomot oxidáció útján szulfoxid-állapotba akarjuk hozni és ezzel csökken a kívánt 3-(nukleofil-metil)-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észter hozama. Ezért tehát a cefalosporin-származékok kémiájában szükség van oly eljárásra, amellyel 3-halogénmetil-A3 -cefalosporinészterek állíthatók elő és ezek halogénatomja azután kicserélhető a kívánt nukleofil csoportra, hogy így a kívánt ismert vagy új A3 -cefalosporin antibiotikumokhoz jussunk. A találmány célkitűzése tehát eljárás megalkotása olyan új 3-halogénmetil-A3 -cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására, amelyek, különösen értékes kiindulóanyagok antibíotikus aktivitású új és ismert 3-halogénmetil-A3 -cefalosporánoknak és ismert és új nitrogén- vagy kéntartalmú 3-(nukleofil-metil)-A3 -cefalosporin antibiotikumoknak az előállítására; kiterjed a találmány az említett antibiotikumok előállítási eljárására is. 5 Közelebbről megjelölve, a találmány új eljárást biztosít antibiotikumok előállítása során kiindulóanyagként felhasználható (I) és (II) általános képletű 3-halogénmetil-A3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására; e képletek-10 ben X klór-, bróm vagy jódatomot, R fenoxiacetocsoportot, R1 terc. butil-, metoxibenzil-, vagy 2-metil-3--butinilcsoportot jelenthet. 15 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely foszforvegyületet, amely a) foszfortriklorid vagy foszfortribromid, vagy pedig b) foszforpentaklorid, foszforpentabromid, 20 foszforoxiklorid vagy foszforoxibromid lehet, valamely 3-hidroximetil-A3 -céfalosporin-szulfoxid-észterrel reagáltatunk tercier amin jelenlétében, lényegileg vízmentes folyékony hígítószerben, —75 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten; 25 így a következő termékek keletkeznek: ai) 3-halogénmetil-A3 -cefalosporinészter, ha foszfortriklorid vagy foszfortribromid legalább ekvimolekuláris mennyiségét alkalmazzuk —25 C° körüli hőmérsékleten, vagy 30 a2) 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid -észter, ha foszfortribromid vagy foszfortriklorid kb. ekvimolekuláris mennyiségét alkalmazzuk kb. —25 C° alatti hőmérsékleteken; vagy b) 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulf-35 -oxid-észterek, ha foszforpentakloridot, foszförpentabromidot, foszforoxidkloridot vagy foszforoxibromidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban adott esetben 40 következő reakciólépésként a kapott vegyületet valamely alkálifémjodiddal reagáltatjuk és így a megfelelő 3-jódmetil-A3 -cefalosporinésztert vagy 3-jódmetil-A3 -cefalosporin-szulf oxid-észtert állítjuk elő. 45 A találmány körébe tartozik továbbá egy oly tökéletesített eljárás antibiotikumok előállítására, amelyet az jellemez, hogy a fenti módon kapott új vegyületet valamely antibiotikus aktivitású 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin, vegyületté 50 alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek tehát értékes kiindulóanyagok antibiotikus aktivitású 3-halogénmetil-A3 -cefalosporinok előállítására; felhasználhatók ezek a vegyü-55 letek oly 3-(nukleofil-metil)-A3 -cefalosporinok képzésére, amelyeket nem szabad oxidációs vagy redukciós reakciókörülmények hatásának kitenni. A találmány szerinti eljárással kiküszöbölhe-60 tők azok a nehézségek, amelyek felléphetnek oly esetekben, amikor oxidálható nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó nukleofil-csoportú 3-(nukleofil-metil-A2 -cefalosporin-észterré kívánjuk a 3-brómmetil-A2 -cefalosporin-észtereket átala-65 ki tani az ismert eljárások során. 2
