161053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-1H- dibenzo- [2,3:6,7] tiepino [4,5-e] pirrol-származékok előállítására

161053 brómhidrogén hasad le. Ezt a brómhidrogént a (III) általános képletű bázis feleslege köti le. A (II) képletű kiindulóanyag, tehát a 10,11--bisz-(bróinmetil)-2-(trifluormetil)-dibenzo [b,f]tiepin pl. a következő módon állítható elő: Kiindulóanyagként [o-(a,«,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-ecetsavat — vö. K. Pelz és M. Protiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969) — alkalmazunk, ezt először etilészterré alakítjuk át, majd ez utóbbit nátrium jelenlétében dietilkarbonáttal kondenzáljuk [o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-malonsav-dietilészterré; ennek nátrium-vegyületét metiljodiddal reagáltatjuk és az így kapott diszubsztituált malonsav-dietilésztert egyidejűleg dekar-' boxilezés közben -(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-hidratropasavvá hidrolizáljuk. Ebből a savból fluorhidrogénsavval szobahőmérsékleten történő reagáltatás útján 1 l-metil-8-(trif luormetil)-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-ont kapunk, ezt metilmagnéziumjodiddal 10,11-dihidro-10,11-dimetil-8-(trif luormetil)-dibenzo [b,f ] tiepin-10-ollá alakítjuk, majd ez utóbbiból vákuumban történő melegítéssel lefolytatott vízlehasítás útján túlnyomórészt 10,11-dihidro-lO-metil-l 1-metilén-2-trifluormetil-dibenzo[b,f] tiepin keletkezik. Ezt a vegyületet etanolos káliumhidroxidoldattal forraljuk, amikor is az 10,ll-dimetil-2--(trif luormetil)-dibenzo [b,f ] tiepinné rendeződik át. Ezt a dimetil-vegyületet végül dibenzoilperoxid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk és így a kívánt 10,ll-bisz-(brómmetil)-2-(trifluormetil)-dibenzo[b,f]tiepint kapjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata értelmében az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — e képletben Ac valamely szerves sav acilgyökét képviseli — hidrolizálunk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületek Ac helyén elsősorban a ciánsav, klórhangyasav, valamely szénsav- vagy tioszénsav-félészter, valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy valamely arénkarbonsav acilgyökét tartalmazhatják. Az Ac acilgyökök példáiként a ciano-, klórkarbonil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, terc.butoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, metoxitiokarbonil-, metiltio-tiokarbonil-, acetil- és benzoilcsoportok említhetők. A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízise pl. valamely ilyen vegyület alkanolos vagy vizes-alkanolos alkáühidroxid-oldattal való többórai melegítése, pl. kálium- vagy nátriumhidroxid etanollal vagy metanollal és kevés vízzel készített oldatában való forralása útján folytatható le. Oldószerként rövidszénláncú alkanolok helyett más hidroxilcsoport-tartalmú oldószerek, pl. eülénglikol és ennek rövidszénláncú monoalkiléterei is alkalmazhatók. Főként az oly (IV) általános képletű vegyületek, amelyek Ac helyén a CN-csoportot, tehát a ciánsav acilgyökét tartalmazzák, valamely ásványi savval vizes vagy szerves-vizes közegben való melegítés, pl. 85%os foszforsav és hangyasav elegyével való több 5 órai forralás, vagy 48%-os brómhidrogénnel 60—70 C°-on való többórai melegítés útján is hidrolizálhatók. A (IV) általános képletű vegyületek pl. oly (I) általános képletű vegyületekből, amelyek R he-10 lyén rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportot vagy allilcsoportot tartalmaznak, vagy pedig az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló módon nyerhető 2-benzil-2,3-dihidro-5--(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino-15 [4,5—c)pirrolból kiindulva állíthatók elő, oly módon, hogy az említett vegyületeket,valamely szerves acilhalogeniddel, pl. halogénciánnal, különösen brómciánnal, továbbá foszgénnel, valamely klórhangyasav-aLkilészterrel, klórhangya-20 sav-fenilészterrel vagy -benzilészterrel, valamely rövidszénláncú alkánsav vagy a benzoesav kloridjával vagy bromidjával, különösen acetilkloriddal, acetilbromiddal vagy benzoilkloriddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy melegí-25 téssel, amikor is az ismert Braun-reakció szerint az R csoportnak megfelelő alkil- vagy allilhalogenid, illetve benzilhalogenid felszabadulása közben végbemegy a kívánt acilezés. Ezt a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös 30 szerves oldószerben, pl. kloroformban vagy benzolban, vagy adott esetben a reakcióban résztvevő acilhalogenidnek — amennyiben ez reakcióközegként is alkalmazható — a feleslegében folytathatjuk le. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóvá. Ennek során pl. oly módon járunk el, hogy 40 az (I) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy ennek oldatát adjuk. E reakció lefolytatására közegként előnyösen oly szerves oldószert alkalmazunk, 45 amelyben a képződő só kevéssé oldódik; így a sót szűréssel könnyen elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Az ilyen célra alkalmas oldószerek példáiként a metanol, aceton, metiletilketon, továbbá aceton és etanol elegye, metanol és éter ele-50 gye vagy etanol és éter elegye említhetők. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázisok helyett ezek valamely gyógyszerészeti szempontból 55 elfogadható savval képezett addíciós sóját is alkalmazhatjuk. Erre a célra olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek anionjai a szóba jöhető adagolásban nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerkészítményekben felhasználásra kerülő 60 sók jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé hidroszkóposak. így az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, béta-hidroxietánszulfon^ 65 sav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tej-2