161053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-1H- dibenzo- [2,3:6,7] tiepino [4,5-e] pirrol-származékok előállítására

5 161053 6 sav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav vagy embonsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok — mint ezt fentebb már említettük — orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be. A hatóanyagok adagolása függ a beadás módjától, a kezelendő ember vagy állat fajtájától, korától és egyéni állapotától. A szabad bázis vagy valamely gyógyszerészeti szempontból alkalmazható só napi adagja melegvérű állatok esetében 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között lehet. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák, előnyösen 2—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, Orális beadás céljaira szolgáló adagolási egységekben az (I) általános kópletű vegyület vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója előnyösen 1—90% mennyiségi arányban lehet jelen. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináviaporral vagy citrusvelő-porral, cellulóz-származék kokkal vagy zselatinnal keverjük össze, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával, és az így kapott keveréktől tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldattal vonjuk be, amelyhez még pl. talkum, arabmézga és/vagy titándioxid is adható; alkalmazhatunk azonban bevonószerként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. A említett bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként összetolható zselatinkapszulák vagy zselatinból és valamely lágyítószerből, mint glicerinből készített lágy zárt kapszulák is készíthetők. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. valamely töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal kombinálva tartalmazhatják, adott esetben stabilizátorok, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S2-O5) vagy aszkorbinsav kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyagot célszerűen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált alakban alkalmazzuk, adott esetben ugyancsak stabilizátorok kíséretében, Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyagot valamely zsír-alapanyagban eloszlatva tartalmazzák. Alkalmasak erre a célra továbbá a zselatin-rektálkapszulák is, amelyekben a hatóanyag polietilénglikol kíséretében alkalmazható. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira ampullázott készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó só alakjában, célszerűen 0,5—5% koncentrációban, vizes oldatban tartalmazzák, adott esetben ilyen célra alkalmas sta-5 bilizátorok és pufferanyagok kíséretében. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullázott készítmények előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: 10 a) 250 g 2-etil-2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3 : 6,7] tiepino [4,5—c]pirrol-me-tánszulfonátot 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel alaposan összekeverünk. a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával 15 megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés anyagokhoz 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk, majd ebből a keverékből 20 10 000 db, egyenkint 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is képezhetünk a finomabb adagolás megkönnyítése érdekében. 25 b) 100 g 2-etil-2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c]pirrol-metánszulfonát, 175,90 g tejcukor és alkoholban oldott 10 g sztearinsav felhasználásával a fentebb leírt módon granulátumot készítünk, ehhez meg-30 szárítás után 56,60 g kolloid szilíciümdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt, valamint 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk és e keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat azután egy 502,28 g kristályos répa-35 cukor, 6 g sellak, 10 g arabmézga, 0,22 g színezék és 1,5 g titán dioxid felhasználásával készült tö^ meny sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 105 mg, hatóanyagtartalma 10 mg. 40 c) 1000 db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g 2-etil-2,3--dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c] pirrol-metánszulfonátot 248 g tejcukorral keverünk össze, a keveréket 2 g zsela-45 tin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A megszárított granulátumhoz 10 g szárított kukoricakeményítőt és 15 g talku-50 mot keverünk, majd ezt a keveréket egyenletesen elosztva 1000 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük, d) Végbélkúp-alapmassza előállítása céljából 2,5 g 2-etil-2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-di-55 benzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c] pirrol-metánszulfonát és 167,5 g megolvasztott adeps solidus elegyét homogénre összekeverjük és az így kapott masszából 100 db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. 60 e) 25 g 2-etil-2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiopino[4,5—c]pirrol-metán-szulfonátot 1 liter vízben oldunk, ezt az oldatot 1000 ampullába töltjük és a lezárt ampullákat 65 sterilizáljuk. Az így kapott készítmény ampul-3