161051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására

161051 10 adott esetben stabilizátorok, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S20ő) vagy aszkorbinsav kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyagot valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált 5 alakban, adott esetben stabilizátorok hozzáadásával alkalmazzuk. A rektális beadásra szolgáló adagolási egységek pl. végbélkúpok alakjában készíthetők, ame- 10 lyek a hatóanyag valamely természetes vagy szintetikus triglicerid (pl. kakaóvaj), polietilénglikol vagy erre alkalmas hosszabbláncú zsíralkohol alapú végbélkúp-alapmasszában való eloszlatása útján készülnek. Előállíthatunk ilyen 15 célra zselatin-rektálkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. További alkalmazási alakokként pl. a szokásos segédanyagokkal készített oldatok, tinktúrák és 20 kenőcsök említhetők, amelyek pl. perkutan alkalmazásra használhatók. Néhány jellegzetes kiszerelési alak előállítási módját az alábbi előírások szemléltetik közelebbről: 25 a) 1000 g 2-etil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazolt össekeverünk 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük 8 g zselatin alkoholos oldatával, majd szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után a 30 szemcsés anyaghoz 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású kovasavat adunk, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtó- 35 lünk; a tablettákon kívánt esetben osztóhornyok is kiképezhetők, a finomabb adagolás megkönynyítése céljából. Hatóanyagként a fentemlített vegyület helyett pl. 500 g 2-terc.butil-4(5)-(p-metoxifenil)-5(4)-fenil-imidazolt vagy 500 g 2-ciklo- 40 propil-4,5-bisz-(p~metoxifenil)-imidazolt is alkalmazhatunk; ebben az esetben a keverékből 10 000 db, egyenkint 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. 45 b) 100 g 2-izopropil-4,5-biszn(p-metoxifenil)-imidazolt alaposan összekeverünk 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású szilíciumdioxiddal. A keveréket megnedvesítjük 2 g sztearinsav, 6 g etikellulóz és 6 g sztearin kb. 50 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával megnedvesítjük és egy III finomságú (az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerint) szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyagot kb. 14 óra hosszat szárítjuk, majd egy III—Illa finomságú 55 szitán átszitáljuk. A szemcsés anyaghoz ezután 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk és a keverékből 1000 drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat 2 g Lacca, 7,5 g arabmézga, 0,15 g színezék, 2 g 60 nagy-diszpenzitású sziliciumoxid, 2,5 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be, majd megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 260 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. Hatóanyagként pl. 2-etil- 65 -4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazol is alkalmazható, a fentivel egyező mennyiségben. c) 50 g 2-ciklopropil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazolt alaposan összekeverünk 1950 g finomra reszelt végbélkúp-alapmasszával (pl. kakaóvajjal) és a keveréket megolvasztjuk. A keveréssel homogénen tartott olvadékból 1000 db, egyenkint 2 g súlyú végbélkúpot öntünk. Az így készített végbélkúpok egyenkinti hatóanyagtartalma 50 mg. d) 60 g polioxietilén-anhidroszorbit-monosztearátot összeolvasztunk 30 g anhidroszorbitmonosztearáttal, 150. g paraffinolajjal és 120 g sztearilalkohollal. Az olvadékhoz hozzákeverünk 50 g finoman porított 2-terc.butil-4(5)-(p-hidroxifenil)-5(4)-fenil-imidazolt, majd 590 ml 40 C° hőmérsékletre előzetesen felmelegített vizet emulgeálunk az olvadékban. Az így kapott emulziót szobahőmérsékletre történő lehűlésig keverjük, imajd tubusokba töltjük. Az (I) általános képletű új imidazol-származékok előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa 13,5 g (0,050 mól) p-anizil, 3,96 g (0,055 mól) izobutiraldehid, 27,0 g (0,35 mól) ammóniumacetát és 130 ml jégecet elegyét 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd élénk keverés közben beleöntjük 350 g jég és 270 iml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat elegyébe. A kapott kristálykását etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és nagyvákuumban, 100° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 8,8 g 2-izopropil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazolt (az elméleti hozam 55%-a) kapunk, 195—196°-on olvadó fehér kristályok alakjában. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló imidazol-származékokat, a fent említett izobutiraldehid helyett az alább említett megfelelő aldehid 0,055 mól mennyiségének kiindulóanyagként való felhasználásával: 3,19 g propionaldehiddel: 2-etil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazol, op 170—172° (toluolból); 3,96 g butiraldehiddel: 2-propil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazol, op. 180—182° (etilacetátból); 4,73 g valeraldehiddel: 2-butil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazol, op. 175—176° (etilacetátból); 4,73 g izovaleraldehiddel: 2-izobutil-4,5-bisz-(p-metoxifenil)-imidazol, op. 166—168° (benzolból); 4,73 g pivalaldehiddel: 2-terc.butil-4,5~biszr-(p-5