161051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására

7 161051 benzolban, vagy oldószer alkalmazása nélkül, visszafolyatás közben, a hidrogénklorid-fejlődés megszűnéséig, vagy pedig az amidot tömény kénsavval reagáltatjuk rövid ideig 0 C° és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű oxazolok harmadik előállítási módja abból áll, hogy valamely 3—7 szénatomos -álkánsavnitrilt vagy 4—7 szénatomos cikloalkánkarbónitrilt valamely (IV) általános képletű helyettesített benzoinnal — ahol R2 és Ra jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadottal — reagáltatunk ásványi sav jelenlétében. Így pl. az említett kiindulóanyagok ekvimolekuláris elegyét 0—30 C° hőmérsékleten rövid ideié töménv kénsavval, vagy pedis kb. 80—120 C° hőmérsékleten, kb. 30 perctől néhány óráig terjedő ideig polifoszforsawal kezeljük. A (VII) általános képletű oxazolok további előállítási módia értelmében valamelv (TV) általános képletű benzoint reakcióképes észterét, különösen halosénhidrogénsa vészterét valamelv 3—7 szénatomos alkánsavamiddal vagy 4—7 szénatomos cikloalkánkarboxamiddal reagáltatjuk kb. 130—170 C° hőmérsékleten, vaey pedig a (IV) általános képletű benzoin említett reakcióképes észterét az ugvancsak említett 3—7 szénatomos alkánsavnitril, ill. 4—7 szénatomos cikloalkánkarbonitril ón (IV)-klorid-komplexével reagáltatjuk kb. 100 C°-ig menő hőmérsékleten. A találmánv szerinti eljárással előállított (I) általános kéoletű imidazol-származékokat azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át valamelv szervetlen vagv szerves savval képezett addíciós sóvá. E célból ni. olv módon járunk el, hogv az (I) általános képletű imidazol-származék valamelv szerves oldószerrel készített oldatához a sókéoző komponensként kívánt savat vagy ennek oldatát adjuk. Előnyösen olv szerves oldószert választunk e reakció közegéül, amelyben a képződő só nehezen oldódik, hogy ígv a sót egvszerű szűrés útián elkülöníthessük a reakcióelegvből. vagy pedig a sót jól oldó oldószerhez egv további, a terméket lénvegesen kevésbé oldó oldószert adunk. Az ilven célra alkalmas oldószerek, ill. oldószer-kombinációk példáiként a metanol, aceton, metiletilketon. etilacetát, ill. aceton és etanol, metanol és éter. etanol és éter vagy etilacetát és éter elégve említhető. Eljárhatunk a sókénzés során olv módon is, hogy az (I) általános képletű imidazol és a sóképző komponensként kívánt sav ekvimole^ kuláris, ill. ekvivalens mennviségeit az említett oldószerek valamelyikében oldjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A hidrokloridök előállíthatók továbbá pl. oly módon is, hogy valamely (I) általános képletű imidazol-származék szerves oldószeres, pl. etilacetátos oldatát mérsékelten tömény vizes sósavval élénken összerázzuk vagy keverjük, majd a kivált nyers hidrokloridot pl. etanolból átkristályosítjuk. A szabad imidazol-származékok helyett a gyógyszerekben hatóanyagként e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sav-addíciős sói is alkalmazhatók; e célra oly savakat alkalmazhatunk sóképzésre, amelyek anionjai a szóbajövő adagolásban nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerekben jól kristályosít-5 ható és nem vagy csak kevéssé hidroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletű irhidazol-származékokkal való sóképzésre alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszul-10 fonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav említhetők. 15 Az Cl) általános képletű új imidazol-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik a gyógyászatban elsősorban orális vagy rektális úton kerülhetnek beadásra. A hatóanyagok adagolása az alkalma-20 zás módjától, a kezelendő személy vagv állat korától, az állat fajtájától, valamint egyéni állapo^ tától függ: A szabad imidazol-származékok vagv gvógvszerészeti szempontból elfogadható sav-addíciós sóik naoi adagja 0,5 mg/kg és 50 mg/kg 25 között lehet emlős állatok esetében. A megfelelő adagolási egvségek. mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák, az (I) általános képletű imidazol-származékot vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható 30 savval képezett addíciós sóját előnyösen a kezelendő személy vagv állat testsúlyára számítva 0,2—5 mg/kg mennyiségnek megfelelő adagban tartalmazzák. 35 Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 10—90% mennviségi aránvban tartalmaznak valamely fi) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett addí-40 ciós sói át. Az ilven adagolási egvségek elkészítése céljából a hatóanyagot valamely szilárd, por alakú vivőanvaggal, mint tejcukorral, répacukorra, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricake-45 ményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lami. náriaporral vagy citrusvelő-porral, cellulóz-származékkal vagy zselatinnal keverjük össze, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzá-50 adásával, és e keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. A drazsémagok bevonására pl. tömény cukoroldatokat alkalmazunk, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/ vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazhatunk 55 bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. A bevonóanyaghoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként 60 zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és valamely lágyítószerbőlí pl. glicerinből készített lágy zárt kapszulák alkalmazhatók. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban tartalmazzák, simítószerek, 65 mint talkum vagy magnéziumsztearát, továbbá 4