161051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
3 161051 4 sékletcsökkenés számtani középértékét a kísérleti szer beadása utáni 5 órán belül, a beadás előtti két lázmérés átlagához viszonyítva: Az új (I) általános képletű imidazol-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik orálisan, rektálisari vagy parenterálisan beadásra kerülő gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók, különféle eredetű fájdalmak csökkentésére, ill. megszüntetésére, valamint reumás, artritiszes és más gyulladásos megbetegedések gyógykezelésére. Az (I) általános képletű új imidazol-származékok, valamint az előállításuk során felhasználásra kerülő, alább ismertetendő megfelelő kiindulóanyagok Rí helyén pl. etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek.butil-, terc.butil-, pentil-, izopentil-, terc.pentil-, neopentil-, 1-anetilbutil-, 1-1-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metilpentil-, 1-etilbutil-, 1,1-dimetilbutil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű új imidazol-származékok és savakkal képezett addíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített benzil-származékot — ahol R-j és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadottal — ammónia legalább kétszeres moláris mennyiségével és/vagy formamid nagyobb feleslegével, valamint egy (III) általános képletű aldehiddel — ahol Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadottal — kondenzálunk,, és kívánt esetben a kapott imidazol-származékot valamelv szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A kondenzációs reakciót ammóniával pl. valamely rövidszénláncú alkánsav, különösen ecetsav vagy hangyasav, vagy pedig valamely Rt — COOH általános képletű karbonsav — ahol Rí jelentése a fentivel egyező — reakcióközegként való alkalmazásával, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le; az ammóniát nagy feleslegben, a megfelelő alkánsavas só alakjában alkalmazzuk. Az aldehidet a reagáltatandó (II) általános képletű benzil-származékkal lényegileg ekvimolekuláris mennyiségben vagy esetleg feleslegben alkalmazzuk, esetenkint a kiindulóanyagok hozzáférhetőségének és a végtermék tisztítási módjának figyelembevétele mellett legkedvezőbbnek mutatkozó eredmény elérése érdekében. A reakcióidő általában 1 és 24 óra között lehet. A leírt vagy az alább ismertetendő más előállítási módok szerint kapott szabad imidazolszármazékok tisztítása pl. benzolból, toluolból vagy valamely rövidszénláncú alkanolból való átkristályosítás útján történhet. A szükséghez kéoest azután az általában 100 C° vagy ezt meghaladó hőmérsékleten száríthatjuk. A tiszta imidazol-származékok kinyerésének egy további lehetséges módszere értelmében a kapott nyers terméket az alább ismertetendő módon valamely savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk át, ez utóbbit adott esetben átkristályosítjuk, majd a sóból ismét felszabadítjuk az (I) általános képletű imidazol-származékot. 5 A fent leírt előállítási eljárás egy változata értelmében a (II) általános képletű helyettesített benzil-származékot formamid nagyobb feleslegével és valamely (III) általános képletű aldehiddel 10 elegyítve 180—200 G° hőmérsékletre melegítjük, majd az így kapott imidazol-származékot kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Az eljárás e változata esetében a formaimid 15 e gy r észe ammóniává bomlik és így lehetővé válik az (I) általános képletű imidazol-származéknak az előbb leírt eljárásváltozathoz hasonló módon történő képződése. A reakció lefolytatása céljából pl. a (II) általános képletű helyettesített 20 benzil-származékot valamely (III) általános képletű aldehid ekvimolekuláris mennyiségével vagy feleslegével formamidban forraljuk, mimellett a formamid mennyisége kb. a két másik reagáló anyag ötszörösétől 25-szöröséig terjed-25 het; formamid és dimetilformamid elegyét is alkalmazhatjuk reakcióközegként, az elegyet 2—6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás egy másik válto-3(> zata értelmében az (I) általános képletű imidazol-származékot és savakkal képezett addíciós sóit oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű helyettesített benzoint — ahol R2 és R 3 jelentése megegyezik az (I) álta-35 lános képlet alatt megadottal — a benzoilnak a megfelelő helyettesített benzillé való átalakításához alkalmas oxidálószer jelenlétében, ammónia legalább kétszeres moláris mennyiségével és valamely (III) általános képletű aldehiddel — 40 ahol Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadottal — kondenzálunk, és kívánt setben a kapott imidazol-származékot valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. 45 E reakcióhoz oxidálószerként előnyösen vala-citrát alkalmazható; ilyen rezsó alkalmazása esetén a képződő (I) általános képletű imidazolszármazék rezsó alakjában kiválik a reakció-50 elegyből és szűréssel elkülöníthető. Az ammóniát célszerűen nagyobb feleslegben alkalmazzuk; az oxidációt és a vele egyidejűleg végbemenő kondenzációt pl. valamely rövidszénláncú alkanol, mint metanol vagy etanol 55 reakcióközegként való alkalmazásával 30—100 C°, illetve az alkanol forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő előnyösen fél óra és 10 óra között lehet; a reakcióban résztvevő anyagokat pl. metanolban for-60 raljuk 4 óra hosszat. A közvetlen reakciótermék' ként kapott rézsóból a kívánt imidazol-származékot a szokásos módon, pl. kénhidrogénnel valamely rövidszénláncú alkanolban, melegítés közben lefolytatott reakció útján szabadítjuk fel. 65 A találmány szerinti eljárás harmadik válto-2
