161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

9 161045 10 kat megfelelő reagensekkel felszabadítjuk. Különösen célszerű optikailag aktív savak, pl. borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinsav D- és L-formái. Célszerűen a két antipód közül a hatékonyabbat izoláljuk. Ha az egyik reakció közben izomerizáció következik be, akkor kívánt esetben a reakció befejezése után az elválasztást még egyszer elvégezzük pl. az előzőekben leírt módon. A találmány oltalmi köre azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amelyek szerint az eljárás tetszés szerinti szakaszában közbenső termékként kapott vegyületet használjuk kiindulóanyagként és a végtermékig még hiányzó reakcióműveleteket lefolytatjuk, vagy amelyeknél a kiinduló anyagot reakció közben képezzük, vagy amelyeknél az egyik reakciókomponenst adott esetben sók alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti reakciók végrehajtásánál olyan kiindulóanyagokat előnyben részesítünk, amelyekből a bevezetőben ismertetett előnyös, illetve kiemelt jelentőséggel rendelkező végtermékek állíthatók elő. A kiindulóanyagok ismert vegyületek, ha pedig új vegyületek, akkor önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. Az egyik előnyös kiindulóanyag a 4-halogénvagy 4-merkapto-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4',3'; 4,5]tieno[2,3-d] pirimidin hidroxil-csoportját halogénatommá vagy egy merkapto-csoporttá átalakítjuk. A hidroxil-csoportnak halogénatommá való átalakítása önmagában ismert módon történhet pl. azt kén- különösen pedig a foszfor-halogenidekkel, pl. foszforpentakloriddal, foszfortrikloriddal, vagy a megfelelő bromidokkal reagáltatjuk. Az átalakítást szokásos módon, adott esetben egy tercier bázis mint trietilamin vagy dimetilanilin jelenlétében hajtjuk végre. A hidroxil-csoportnak szabad merkapto-csoporttá történő átalakítása szintén ismert módon történhet, pl. ha azt egy kénezőszerrel, így foszforpentaszulfiddal kezeljük. A 4-helyzetben halogénatomot, mint klórvagy brómatomot tartalmazó végtermékekben a halogénatom éterezett hidroxil-csoportra, vagy adott esetben éterezett merkapto-csoportra cserélhető ki. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a végterméket egy HZ' általános képletű vegyülettel — ahol Z' éterezett hidroxil-csoport vagy szabad vagy éterezett merkapto-csoport — reagáltatjuk. A HZ' általános képletű vegyületet előnyösen sói, mint fémsói, főként alkálifém sói, mint nátrium- vagy kálium sói alakjában használjuk vagy ilyen sókat képző kondenzálószerek jelenlétében dolgozunk. A 4-helyzetben szabad merkapto-csoportot tartalmazó végtermékek a szokásos eljárással éterezhetők. Az éterezést pl. úgy végezzük, hogy a kiindulóanyagot a megfelelő alkoholok reakcióképes észtereivel, pl. erős szervetlen vagy szerves savakkal, mint halogénhidrogénsavakkal, sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, kénsavval vagy arilszulfonsavakkal, mint benzol-, p-brómbenzol- vagy p-toluolszulfonsavval képzett észterekkel reagáltatjuk, előnyösen bázisok, mint alkálifémhidroxidok jelen-5 létében. Eljárhatunk úgy is, hogy a 4-merkaptó vegyületet fémsói, pl. alkálifémsói, mint nátrium- vagy káliumsója alakjában reagáltatjuk. A megfelelő 4-ammóniumvegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 4-halogén vegyületeket egy 10 tercier aminnal, mint trietilaminnal reagáltatjuk. A 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno [2,3-d] pirimidinek előállítását úgy végezzük, hogy valamely 2-amino-3-Z"-4,5,6,7-tetra-15 hidro-tieno[2,3-d]-pirídint — ahol Z" szabad vagy oxo-csoportot tartalmazó, funkciósán átalakított karboxil-csoport, észterezett karboxilcsoport, mint karbaloxi-csoport, vagy egy karbamil-csoport (mint ez a VIII képletben látható) 20 — valamely pirimidin-gyűrűzárásra alkalmas, reakcióképes karbonsav származákkal, mint észterrel, amiddal, halógeniddel (pl. kloriddal) iminoéterrel, anhidriddel vagy egy nitrillel reagáltatjuk, azzal a megszorítással, hogy legalább a 25 Z"-gyök vagy a nevezett karbonsav funkciósán átalakított karboxil-csoport ja egy nitrogénatomot tartalmaz. A 2-amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3--d] piridinek — ahol Y" szubsztituens szabad 30 vagy funkciósán átalakított karboxil-csoport, pl. jelentése megegyezik a Z" szubsztituens jelentésével, vagy cián-csoportot jelent — úgy állítható elő, hogy egy olyan piperidint, amely a 3-helyzetben szabad merkapto-csoportot, a 4-helyzet-35 ben pedig az alábbi általános képletű = C—C =N I Y" 40 gyököt jelenti, míg Y" szubsztituens jelentése a fenti — intramolekulárisan kondenzálunk. A kondenzáció szokásos módon folytatható le, előnyösen egy oldószer, mint víz vagy főként 45 szerves oldószerek, mint dimetilformaid vagy egy (rövidszénláncú)-alkanol, mint metanol vagy etanol jelenlétében, a kondenzációnál előnyösen egy kondenzálószert, mint pl. egy szerves amint, így piperidint, trimetilamint vagy trietilamint 50 alkalmazunk és a reakciót hűtés közben szobahőmérsékleten vagy gyengén megemelt hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben nitrogén atmoszférában és/vagy zárt edényben nyomás alatt. 55 Az intramolekuláris kondenzációt előnyösen úgy folytatjuk le, hogy in situ a kiindulóanyag képződjön. Így pl. a fent nevezett tienopiridinek úgy állíthatók elő, hogy egy 4-piperidont, amely a 3-helyzetben szabad merkapto-csoportot tar-60 talmaz, valamely alábbi általános képletű Y"-CH2

-C = N vegyülettel, ahol Y' szubsztituens jelentése a fenti — reagáltatunk. 65 Ily módon közbenső vegyületként a fentiekben 5