161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
19 Í61044 20 4. példa 0,14 g 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo- [3,2,0] -heptán-7-on 2 ml abszolút benzollal készített oldatát 1 ml ecetsavanhidriddel és 0,2 ml piridinnel összekeverjük és 2 órán át 50 C°-on melegítjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan 1 g savasra mosott szilikagélen tisztítjuk. 10 ml benzollal és 40 ml 19:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljulk. Így tiszta (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-acetiloxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk, amely éter és pentán elegyéből kristályosítva és éterből, átkristályosítva 129—131 C°-on olvad. [a]20 D :+85 o + l° (c=l,135 kloroformban); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok: 3,05, 5,61, 5,74, 5,94, 6,28, 6,64, 6,72, 8,32 és 9,62 ^-on. 5. példa 0,132 g 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil^amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7- ' -on 2 ml benzollal készített oldatát összekeverjük 1 ml benzoilklorid 10 ml benzollal készített oldatának 0,75 ml-ével és 0,1 ml piridinnel. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd benzollal hígítjuk és 0,5 n sósavval, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. A vizes mosóoldatokat benzollal mossuk, az egyesített benzoics oldatokat szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2,5 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk, ennek 60 ml benzollal az apoláris szennyezéseket kimossuk és 15 ml 9:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk a (6-amino-penicillán-sav konfigurációjú) 2-benzoiloxi-3,3-dimetil-8-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont, amelyet gyengén sárgás, amorf termék alakjában kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávoki 3.05, 5,60, 5,80, 5,92, 6,26, 6,62, 6,70, 8,28, 8,50, 9,20, 9,36, és 1,020 ^-on. 6. példa 0,14 g 2-hidroxi-3,3-dimetü-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 2 ml vízmentes benzollal készített oldatát összekeverjük 1 ml ecetsavanhidriddel és 0,2 ml piridinnel. Az elegyet két órán keresztül 50 C°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 10 g savasra mosott szilikagél oszlopon szűrjük, majd 30 ml 19:1 arányú és 10 ml 9:1 arányú benzol és ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk. Így amorf (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-acetiloxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2, 0]-heptán-7-ont kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3.06, 5,62, 5,76, 5,98, 6,70, 7,35, 8,28 és 9,60 ju-on. A termék kb. 10% 2-es helyzetben epimer vegyületet tartalmaz. 7. példa 0,123 g 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 2 ml vízmentes benzollal készített oldatát össze-5 keverjük 0,1 ml piridinnel és 1 ml benzoilklorid 10 ml benzollal készített oldatának 0,75 ml-ével, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután benzollal hígítjuk, az oldatot 0,5 n sósavval, hígított vizes nátriumhidrogén!0 karbonát-oldattal és vízzel mossuk és a vizes mosófolyadékokat benzollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 2,5 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. 15 A (6-aminopenicillánsav konfigurációjú) 2-benzoiloxi-3,3~dimetil-6-(N-fenilacetil-ammo)-4-tia-1 azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont 19:1 és 9:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel sárga olajszerű anyag alakjában kimossuk. Infravö-20 rös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,60, 5,80, 5,97, 6,65, 9,18, 9,34, 9,72 és 10,15 ju-on. A megelőző példákban alkalmazott kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő. 25 8. példa 2,625 g penicillin V 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés és —10 C°-ra való hűtés közben 2 ml tri etilamin 10 ml tetrahidrofu-30 ránnal készített oldatának 5,31 ml-ével összekeverjük. Ezután lassan 2 ml klórhangyasav etilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának 3,6 ml-ét adjuk hozzá —10 C°-on, majd a hozzáadás befejezése után 90 percen át —10— 35 —5 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 0,51 g nátriumazid 5,1 ml vízzel készült oldatával kezeljük, 30 percen keresztül 0— 5 C°-on keverjük és 150 ml jeges vízzel hígítjuk. Háromszor extraháljuk metilén-40 kloriddal, a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és 25 C°-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. Így az amorf penicillin-V-azidot gyengén sárgás olajszerű anyag alakjában kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (meti-45 lénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 4,70, 5,61, 5,82 (Schulter), 5,93, 6,26, 6,71, 8,50 és 9,40 /j-on. 2,468 g penicillin-V-azid 30 ml benzollal készített oldatát 30 percen át 70 C°-on melegítjük. A tiszta (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 50 2-izocianáto-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil--amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont az oldat csökkentett nyomáson való bepárolásával kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,46, 5,59, 55 5,93, 6,26, 6,62, 6,70, 7,53, 8,28, 8,53, és 9,40 ju-on. A 2-izocianáto-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-ammo)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on fenti oldatát összekeverjük 2 ml 2,2,2-triklóreta-60 nol 10 ml benzollal készített oldatának 3,4 ml-ével és a reakcióelegyet 95 percen át 70 C°.-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml savasra mosott szilikagélen (oszlopon) tisztítjuk. 300 ml benzol-65 lal és 300 ml 19:1 arányú benzol-ecetsavas etil-10
