161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
16ÍÓ44 21 n észtér eleggyel a melléktermékeket kimossuk, és a tiszta (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxiamino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont 960 ml 9:1 arányú benzol- 5 ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk. A termék éter és pentán elegyéből átkristályosítva 169— 171 C°-on olvad (bomlás). [a]20 D =+83° (=1,015 kloroformban) vékonyréteg kromatogramm (szilikagél): R/=0,5 1:1 arányú benzol-ecetsa- 10 vas etilészter elegyben; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,62, 5,77, 5,93, 6,27, 6,62, 6,70, 8,30, 9,23 és 9,50 /í-on. A fenti 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)- 15 3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on helyett közbenső termékként a megfelelő (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-(N^karbo-2,2-diklóretoxi-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont is al- 20 kalmazhatjuk, ami metilénkloridból és éterből végzett átkristályosítás után 145—147 C°-on olvad. [a]20 D = +89 o ±l° (c=0,963 kloroformban); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,60, 5,78, 5,93, 6,27, 25 6,60, 6,72, 8,28 és 9,51 ^-on. 9. példa 15 ml szulfonsav típusú ioncserélőt (H+-ciklusú) 5 ml trietilamin 100 ml vízzel készített olda- 30 tával kezelve trietilammónium-só alakra alakítunk, az oszlopot 300 ml vízzel semlegesre mossuk, és 2 g penicillin-G-nátrium-só 10 ml vízzel készített oldatával kezeljük, majd vízzel eluáljuk. 45 ml-t elveszünk és az oldatot 0,01 Hgmm 35 nyomáson liofilizáljuk. A penicillin-G így kapott nyers trietilamin-sóját metilénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott penicillin-G-trietilamin-sÓ 40 ml 40 metilénkloriddal és 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —10 C°-ra hűtjük, és keverés közben lassan hozzáadjuk 2 ml klórhangyasav-etilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának 2,9 ml-t. Az elegyet 90 percen keresztül 45 —5 — 0 C°-on keverjük, majd 0,395 g nátriumazid 4 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, majd 30 percen át —5 — 0 C°-on keverjük. 100 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 75 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktu- 50 mákat vízzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Így az amorf penicillin-G^azidot kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellegzetes sávok 3,05, 4,71, 5,62, 5,80, 5,94, 6,69 és 55 8,50 pb-on. 1,72 g penicillin-G-azid 30 ml benzollal készített oldatát összekeverjük 1,5 ml 2,2,2-triklóretanollal és 25 órán keresztül 70 C°-on keverjük. Az első 15 percben egyenletes nitrogénfejlődés 60 figyelhető meg, és néhány óra múlva leválik a termék az oldatból. Keverés közben 60 ml hexánnal hígítjuk, hűtjük és 15 perc múlva leszűrjük. A szűrési maradékot 2:1 arányú benzol-hexán eleggyel és hideg éterrel mossuk. Így tiszta 65 (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-dimetil-6--(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk, amely 223—223,5 C°-on olvad. [a]20 D = + 172° (c=l,018 etanolban); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,61, 5,77, 6,57, 6,70, 8,30 9,17, 9,62 és 11,85 /t-on. A terméket előállíthatjuk oly módon is, hogy 0,03 g penicillin-G-azidot 2 ml benzolban 20 percen át 70 C°-on melegítünk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-izocianáto-3,3--dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-aza biciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,06, 4,48, 5,62, 5,96 és 6,70 /í-on. Ezt a 8. példa szerinti módon 2,2,2-triklór etanollal a kívánt (6-,amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-onná alakítjuk. 10. példa 0,5 g 6-amino-penicillánsav 4 ml (foszforpentoxidról frissen desztillált) kloroformmal készített szuszpenzióját 1 ml [(CH3 ) 3 Si] 2 NH képletű hexametildiszilazánnal és 1 ml foszforpentoxidon szárított kloroformmal kezeljük. A reakcióelegyet 2,5 órán át a nedvesség kizárásával viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 C°-ra hűtjük és 2 ml trietilamin 10 ml kloroformmal készített oldata 1,7 ml-ének hozzáadása után 0,385 g desztillált fluorhangyasav-terc.-butilészterrel kezeljük. Az elegyet 30 percen keresztül 0 C°-ort, majd 90 percen át szobahőmérsékleten tartjuk és hideg metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot hideg, vizes, 10%-os citromsavoldattal és vízzel mossuk, a vizes mosófolyadékokat hideg metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk és az elválasztás után azonnal metilénklorid jelenlétében, 0 C°-on citromsavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így tiszta, amorf 6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-penicillánsavat kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,63, 5,82, 6,67, 7,32 és 8,60 „a-on. Ezt tisztítás nélkül azonnal feldolgozzuk. A kapott 6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-penicillán-savat 10 ml metilénkloridban oldjuk, és 2 ml trietilamin 10 ml metilénkloriddal készült oldatának 0,43 ml-ével kezeljük. Bepárlás után amorf maradékként kapjuk a 6-(Nnkarbo-terc-butiloxi-amino)-penicillánsav-trietilammónium-sót. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) : jellegzetes sávok 3,05, 5,67, 5,85, 6,17, 6,67, 7,32 és 8,52 ,a-on. 0,226 g 6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-penicillánsav-trietilammónium-só 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —10 C°-on összekeverjük 2 ml klórhangyasav-etilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának 0,26 ml-ével. 11
