161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
17 ÍŐ1Ó44 18 Vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák, és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Alkalmas hordozóanyagok, amelyek az aktív anyagokkal szemben semlegesek, például, víz, zselatin, szaharidok, így laktóz, glukóz vagy szaharóz, keményítők, így kukorica-, búzakeményítő, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok és olajok, alginsav, benzilalkoholok, glikolok vagy egyéb ismert hordozóanyagok. A készítmények elkészíthetők például tabletták, drazsék, kapszuláik vagy kúpok alakjában, vagy folyékony alakban, például mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Lehetnek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, kötőanyagokat, vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, vagy az ozmotikus nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Továbbá tartalmazhatnak egyéb, gyógyászatilag alkalmazható anyagokat. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 3 g kristályos (2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxiamino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxi-acetilamino)f-4_ -tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 65 ml 90 %-os vizes ecetsavval és 30 ml dimetilf ormamiddal készített oldatát 20 perc alatt, jeges hűtés közben 32,6 g cinkporral összekeverjük és 20 percen át keverjük. Ezután a cink feleslegét kiszűrjük és a szűrési maradékot benzollal mossuk. A szürletet 450 ml benzollal hígítjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 g savasra mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk. 100 ml benzollal és 400 ml benzol-ecetsavas etilészter (9:1) eleggyel eluáljuk, apoláris terméket kapunk. 100 ml 4:1 arányú benzol-ecetsav etilészter eleggyel kimossuk a kiindulási anyagot és további 500 ml 4:1 arányú, majd 200 ml 2:1 arányú benzolecetsavas etilészter eleggyel kapjuk a (6-amino-pencilánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont, amely hidrátként magától kristályosodik és vízzel telített éterrel triturálva elhúzódóan olvad 62—85 C° tartományban. Ha kromatografált, azonban nem kristályos kiindulási anyagot alkalmazunk és hígított ecetsavban dimetilformamid hozzáadása nélkül redukáljuk, tiszta terméket kapunk, amely 62—70 C°-on olvad. Vékonyrétegkromatokramm (szilikagélen): R/= 0,35 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegyben; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,93, 3,09, 5,65, 5,96, 6,29, 6,65, 6,75, 8,57, 9,27, 10,00 és 11,95 fi-on. 2. példa 2,49 g 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3 3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabi-5 ciklo-[3,2,0]-heptán-7-onból 50 ml dimetilformamiddal, 25 ml ecetsavval és 5 ml vízzel szobahőmérsékleten oldatot készítünk, majd 0 C°-ra hűtjük, és keverés közben 10 perc alatt részletekben összesen 25 g cinkporral összekeverjük. 10 Ezután 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd az elegyet 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatba szűrjük és a szűrési maradékot 25 ml ecetsavval kimossuk. A szűrletet háromszor 300 ml benzollal extraháljuk, a szerves extraktu-15 mokat vízzel, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. A frakciókat 100 ml-enként vesz-20 szűk el, amikor 300 ml benzollal, 300 ml 9:1 arányú, 500 ml 4:1 arányú, 600 ml 2:1 arányú és 200 ml 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel és 100 ml ecetsavas etilészterrel kimossuk. A 8-as és 9-es frakciók kristályos kiindu-25 lási anyagot tartalmaznak, a (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacel til-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont a 11—15-ös frakciókból kapjuk színtelen olaj alakjában. Infravörös abszorpciós 30 spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 3,05, 5,64, 5,99, 6,70 és 9,28 ^a-on. 3. példa 0,5 g 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-35 -dimetil-6-(Nikarbo-terc-butiloxi-amino)-4-tia-1-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 5 ml terc- butanollal készített oldatát 4 ml ecetsavval és 1 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet jégfürdőben lehűtjük, majd 40 keverés közben 15 perc alatt 5 g cinkport adunk hozzá kis részletekben. Ezután további 30 percen át 0 C°-on keverjük, majd 70 ml telített vizes •nátriumklorid-oldatba szűrjük. A maradékot metilénkloriddal utána mossuk, és a szűrlet vi-45 zes fázisát ugyanezzel az oldószerrel extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers terméket kromatográfiás úton 10 g savasra mosott 50 szilikagélen tisztítjuk. Először 9:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel előmossuk, majd ugyanezzel az oldószer-eleggyel, ezt követően 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk a (6-amino-penicillánsav konfiguráció-55 jú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7--ont, színtelen olaj alakjában. Ezt éter és pentán elegyéből kristályosítjuk; olvadáspont: 106—110 C° (zsugorodás 100 C°-on). [a]20 D = + 115 o +l° 60 (c = 0,858 kloroformban); Vékonyrétegkromatogramm (szilikagél)= R/r^0,53 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegyben; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,91, 3,04, 5,64, 5,84, 6,68, 7,33 és 8,60 65 ^a-on. 9
