161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
33 161044 34 az ecetsavat 0,001 Hgmm nyomáson eltávolítjuk, így színtelen olajszerű anyag alakjában kapjuk a 4,4-dimetil-azetidino- [3,2-d] -tiazolidin-2-ont, amelyet benzol hozzáadásával kristályosítunk és benzolból végzett átkristályosítás után 1,15— 117 C°-on olvad. [«]20 D '= +8°±1° (c = 0,845 kloroformban); vékonyrétegkromatogramm) szilikagél; rendszer = 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegy) :R/ = 0,13; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,95, 5,68 (káliumbromid) és 5,78 ^tt-on. 41. példa 0,15 g 4,4-dimetil-azetidino-[3,2-d]-tiazolidin-2-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal [alumíniumoxid oszlopon (aktivitás I) frissen szűrt] készített oldatát 0 C°-ra hűtöttük. A hideg oldaton 5 percen át foszgént vezetünk keresztül és a reakcióelegyet további 30 percen keresztül a nedvesség kizárásával keverjük. A kezdetben kiváló csapadék újra feloldódik. Az elegyet ezután bepároljuk és a maradékot 3 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt 3-klórkarbonil-4,4-dimetil-azetidino- [3,2-d] -tiazolidin-2-ont benzollal és 9:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, magától kristályosodik. Benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 178—180 C°-on olvad (átalakulás 140— 160 C°-on); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,62, 5,74, 7,48', 8,28 és 11,84 /t-on. 0,1 g 3-klórkarbonil-4,4-dimetil-azetidino-[3,2--d]-tiazolidin-2-on 10 ml terc.-butanollal készített oldatát összekeverjük 0,2 g kalciumkarbonáttal és 2,5 napon keresztül 90 C° fürdőhőmérsékleten, keverés közben, zárt edényben melegítjük. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a maradékot benzollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és újra bepároljuk. A maradékot újra benzolban oldjuk és 1 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. A 3-karbo-terc.-butiloxi-4,4-dimetil-azetidino-[3,2-d]-tiazolidin-2--ont 9:1 és 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk és éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 117—120 C° analitikai készítmény 120,5 C°); [a]2 ® D = —274° (c = 0,522 kloroformban); vékonyrétegkromatogramm (szilikagél, rendszer =1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegy): R/ = 0,15; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,95, 5,62, 5,9,0 7,25, 7,35, 7,75, 8,65, 9,36, 10,60, 11,65 és 12,30 ^-on. 42. példa 1,04 g 2-(N-karbo-2-jódetoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-nazabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 60 ml 90%-os vizes ecetsavval összekeverjük, 0 C°-ra hűtjük és 8 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 0 C°-on ultrahanggal kezeljük, majd diatomaföldön (Celit) keresztül szűrjük és 100 ml metilénkloriddal utánmossuk. Az egyesített szürleteket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml metilénkloridban és kb. 70 ml 0,5 mólos, nátriumkloriddal telített dikáliumhidrogénfoszfát-oldatban felvesszük. A vizes fázist 5 kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 50—50 ml 0,5 mólos, nátriumkloriddal telített dikáliumhidrogénfoszfátoldattal és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárít-10 juk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolból liofilizáljuk. Így 6-amino-penicillánsav konfigurációjú, színtelen 2^hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk, amely 15 hidrátként vízzel telített éterrel trikurálva 62— 85 C° tartományban elhúzódóan olvad; a vízmentes termék olvadáspontja 62—70 C° A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 20 16 g penicillin-V-azid 160 ml abszolút benzollal készített elegyét 3,3 ml frissen desztillált 2--bróm-etanollal összekeverjük és 40 percen át 60—65 C°-on melegítjük, majd 1 óra alatt szobahőfokra hűtjük. Az oldószert csökkentett nyo-25 máson lepároljuk, és a maradékot 390 g szilikagélen kromatografáljuk. A 2-(N-karbo-2-brómetoxi-amino)-3,3,-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo- [3,2,0] -heptán-7-ont metilénklorid és etilacetát 19:1 és 9:1 arányú 30 elegyével eluáljuk, és metilénklorid és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspont: 128,5—129 C° (korr.); [a]2 ^— +90° + l° (c= = 0,933 kloroformban); vékonyrétegkromatográfia (szilikagél): Ry — 0,41 (toluol-aceton 3:1 35 rendszer), R/= 0,70 (toluol-aceton 1:1 rendszer) és R/=0,52 (toluol-etilacetát 1:1 rendszer) ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Imax 262 m,a-on (£=940), 268 m/^-on (e=1260) és 275 m/t-on (e=1060); lmin 246—247 m^-on 40 (e = 445), 264 m,a-on (e = 930) és 270m /^-on (E = 810); infravörös abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sávok 2,98, 5,62, 5,82, 5,93, 6,24, 6,48, 6,64, 7,61, 8,00, 8,10, 8,28, 8,49, 11,80, 1328 1459 és 1504 ^-on. 45 7,56 g 2-(N-karbo-2-brómetoxi-iamino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiaeetil-amino)-4-tia^azabiciklo-[32,0]-heptán-7-on-hoz 9,6 g nátriumjodid 48 ml abszolút acetonnal készített oldatát 50 adjuk, és a tiszta oldatot nitrogén atmoszférában 16 órán át 35 C°-on melegítjük. Már 5 perc múlva fehér, finom szemcsés csapadék kezd leválni. A reakció befejeződése után az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék 55 kot 70 ml vízzel és 350 ml etilaoetáttal kirázzuk. A szerves oldatot vízzel háromszor mossuk, a vizes fázisokat 70—70 ml etilacetáttal utánmossuk; az egyesített szerves oldatokat vízmentes 70 ml metilénkloriddal kissé felmelegítjük, majd 60 kb. 400 ml ciklohexánnal összekeverjük. Szobahőfokra való lehűlés után a hosszú, színtelen tűkből álló csapadékot leszűrjük, éter és ciklon magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett hexán 1:4 arányú elegyével mossuk, és csökken-65 tett nyomáson szárítjuk. Így 2-(N-karbo-2-jóde-17
