161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
161044 35 36 toxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7--ont kapunk, amely metilénklorid és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 154—155 C°-on olvad. [«pD=+ 80°+1° (C =i ; 031 kloroformban); 5 vékonyrétegkromatogramm (szilikagél): R^ = 0,35 (toluol-éter 1:1 rendszer), R/=0,65 (toluolaceton 4;1 rendszer), R^=0,81 (toluol-aceton 1:1 rendszer) és R/=0,66 (toluol-etilacetát 1:1 rendszer); ultraibolya abszorpciós spektrum (etanol- 10 ban); l max 260 m^-on (e=1440), 267 m^-on («= 1690) és 274 mfi-on (e=1350), lmin 242 m^-on (e=1380) és271 m,M-on (£=1100); infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,90 5,57, 5,77, 5,89, 6,24 (Schulter), 6,61, 6,64 (Schul- 15 ter), 6,67, 8,17, 8,27, 8,47, 9,27, és 9,42 /í-on (mer tilénkloridban) és 2,95 (Schulter), 2,98, 5,67, 5,78, 5,92, 6,24, 6,51, 6,62 és 6,68 ,w-on (ásványolajban). Hasonló módon eljárva kaphatjuk 2-(N-karbo-2-jódetoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil- 20 -amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7--onból 90%-os vizes ecetsav jelenlétében cinkporral végzett reakcióval a 6-amino-penicillánsav konfigurációjú 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-tia-lazabiciklo[3,2,0]- 25 -heptán-7-ont színtelen, olajszerű anyag alakjában; infravörös (abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 3,05, 5,64, 5,99, s 6,70 és 9,28 ^-on. 30 A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(N-karbo-2-jódetoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont az alábbi módon állíthatjuk elő. 23 g nyers, penicillin^G-azid melegítésével elő- 35 állított, 6-amino-penicillánsav konfigurációjú 2--izocionáto-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 230 ml benzollal készített sárga színű oldatát 4,9 ml 2--brómetanollal és 0,1 ml tributilónoxiddal össze- 40 keverjük, 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük és 350 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 6-amino-penicillánsav konfigurációjú 2-(N-karbo-2-brómetoxi-«imi- 45 no)-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont metilénklorid és etilacetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A termék metilénklorid és ciklohexán vagy aceton és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 149—150 50 C°-on olvad; [a]20 D = +99°±1° (c = 1,008 kloroformban) ; vékonyrétegkromatogramm (szilikagél): R/ = 0,51 (toluol-etilacetát 1:1 rendszer), R/ = 0,32 (toluol-iaceton 4 :,1 rendszer) és Rf = = 0,71 (toluol-aceton 1:1 rendszer); ultraibolya 55 abszorpciós spektrum (etanolban): lmax' 252 m/xon (e = 300), 258 m^-on (e = 270) és 265 m/i-on (e = 180); infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,91, 5,58, 5,77, 5,94, 6,62 (Schulter), 6,66, 8,21, 8,30, 8,48, 9,32 és 9,64 jtt-on (me- 60 tilénkloridban) és 293, 2,95, 3,01, 5,62 5,79, 5,82 (Schuleter) 5,91, 5,98, 6,53, 6,57, 6,68 és 7,36 /i-on (ásványolaj ban). 5,265 g 2-(N-karbo-2-brómetoxi-amino)-3,3-dimetil-6-N-(fenilacetil-amino)-4-tia-l-azabi- 65 ciklo-[3,2,0]-heptán-7-onhoz 6,9 g nátriumjodid 34,5 ml tisztított acetonnal készített oldatát adjuk, és 16 órán át 30 C°-on állni hagyjuk. Már néhány perc múlva tömör nátriumbromid csapadék kezd leválni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 ml vízben és 70 ml etilacetátban felvesszük. Az aranysárga színű szerves fázist néhány csepp 0,1 n vizes nátriumtioszulfát-oldat hozzáadása után kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer ,20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 20—30 ml térfogatra bepároljuk. 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, 200 ml forró ciklohexánnal összekeverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 1 órán át 4 C°-on állni hagyjuk. A kapott színtelen tűket leszűrjük, és 4:1 arányú ciklohexánéter eleggyel mossuk. 6-amino-penicillánsav konfigurációjú 2-(N-karbo-2-jódetoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4-tia-l-iazabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk, mely metilacetátból és ciklohexánból átkristályosítva 153— 154 C°-on olvad; [a]20 D = +89°±1° (c = 1,011 kloroformban);. vékonyrétegkromatogramm (szilikagél): R/ = 0,56 (toluol-etilacetát 1:1 rendszer), R/= 0,74 (toluol-aceton 1:1 rendszer) ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Imxa- 252 m/t-on (6=815), 258 m/n (e=775), 264 mju-on (e = 600) és 335 m^-on (e = 45); infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,90, 5,58, 5,76, 5,93, 6,65, 6,85, 8,18, 8,3,4 8,47 és 9,37 /í-on (metilénkloridban) és 2,97 (Schulter), 2,90, 5,58, 5,76, 5,93, 6,65, 6,85, 8,18, 8,34, 8,47 és és 13,92 ju-on (ásványolajban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 6-amino-penicillánsav konfigurációjú tiazacilusos hidroxilszármazékok — ahol a képletben Ac a) egy Y—(Cm H2 m )— CO— általános képletű acilgyököt jelent amelyben m értéke 0 és 4 között van és a —(CmH2m)— képletű alkiléngyök egy szénatomja adott esetben helyettesített aminocsoporttal, szabad, éterezett vagy észterezett hidroxil -*— vagy merkaptocsoporttal vagy egy szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, míg Y egy adott esetben helyettesített aromás vagy cikloalifás jszénhidrogéngyükkel vagy egy heterociklusos gyökkel éterezett hidroxil- vagy merkaptocsoportot jelent, b) egy Cn H 2 „+i— CO— vagy C„H2,Ti— CO— általános képletű acilgyököt jelent, amelyben n értéke 1 és 7 között van és a lánc adott esetben oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva és/vagy halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, szabad- vagy funkcionálisan átalakított karboxil-, szabad vagy helyettesített amino- vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve, vagy c) egy karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, karbocikloalkoxi-, karbofenil-(rövidszénláncú)^alkocivagy karbo-furil-(rövidszénláncú)-alkoxigyököt 18
