161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
25 1Ő1Ó44 26 15. példa 1 g (6^amino-penicillánsav konffigurációjú) 2--hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-szabiciklo- [3,2,0] -heptán-7-on-hidrát 125 ml vízmentes benzollal készített oldatát 0,3 ml piridinnel és 2,6 g, csökkentett nyomáson szárított ólomtetraacetáttal kezeljük. Az elegyet kb. 15 C°-on nagynyomású higanygőzlámpával (80 watt) vízzel hűtött, Pyrex üvegből készített csőben megvilágítjuk, eközben lassan pirogallollal mosott nitrogén áramot vezetünk keresztül. Három óra múlva a káliumjodidos keményítős papír reakciója csak gyengén pozitív. Az elegyet szűrjük, 100 ml hígított, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers termék l-formil-2a-(2-acetiloxi-2-"propil-merkapto)-3a-(N-ieniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont tartalmaz, melyet tisztítás nélkül tovább feldolgozhatunk. 16. példa 0,5 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2--hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on-hidrát és 2,1 g ólomtetrabenzoát 160 ml vízmentes benzollal készített oldatát, melyen oxigénmentes nitrogén-áramot vezetünk keresztül, 15 C°-on nagynyomású higanygőzlámpával (Hanau Q 81; watt) vízzel hűtött, Pyrex üvegből készített csőben megvilágítjuk. Az eredetileg sötét sárga oldat kb. 1,5 óra múlva színtelen lesz, csak egy kis mennyiségű pelyhes csapadék képződik, amit leszűrünk. A szürletet vízzel, hígított, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újra vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az l-formil-2a-(2-benzoiloxi-2-propilmerkapto)-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont tartalmazó maradékot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 17. példa 0,18 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-szabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on-hidrát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on összekeverjük 0,38 g nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készült oldatának 0,3 ml-ével. Az elegyet 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd 12 csepp ecetsav hozzáadásával a pH-t kb. 4-re beállítjuk és 50 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot kétszer mossuk telített, vizes nátriumklorid-oldatal, a vizes mosófolyadékokat metilénkloriddal utánamossuk, az egyesített szerves oldatokat szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 2a-(2-hidroximetil-2-propil-merkapto)-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont kapunk, ami ismételt átkristályosítás után taűlakú, olvadáspontja 156—157 C°. [a]20D = + i30°+l° ( c = 0,708 kloroformban); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,65, 5,94, 6,26, 6,58, 6,70, 8,15, 8,27, és 9,43 jt-on. 18. példa 0,3 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino);4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 8 ml tet-5 rahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on 0,38 g nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készített oldatának 0,5 ml-ével kezeljük. A reakció elegyet 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd 20 csepp ecetsavval megsavanyítjuk és 50 ml metilénklo-10 riddal hígítjuk. A szerves oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolból kristályosítva 2a-(2-hidroximetil-2-propil-merkapto)-3a- • -(N-fenilacetil-amino)-azetidin-4-ont kapunk, 15 amely 120—133 C°-on olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 3,15, 5,65, 6,00, 6,65, 7,45 és 9,45 ju-on. 19. példa 20 0,08 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-karbo-terc.-butil-oxÍHamino)-4-tia-l-azabiciklo- [3,2,0] -heptán--7-on 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on összekeverjük 0,38 g nátriumbórhidrid 25 5 ml vízzel készített oldatának 0,13 ml-ével. A reakcióelegyet 20 percen' keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 csepp ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal 30 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,5 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk, 5 ml benzollal, valamint 9:1 és 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel az apoláris melléktermékeket kimossuk, és 10 ml 1:1 arányú 35 benzol-ecetsavas etilészter eleggyel és 5 ml ecetsavas etilészterrel eluáljuk az amorf 2ot-(2-hidroximetil-2-propil-merkapto)-3a-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-azetidin-4-ont. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) jelleg-40 zetes sávok 3,03, 5,63, 5,83, 6,63, 7,31, 8,60 és 9,43 jit-on. 20. példa 0,05 g 2a-(2-hidroximetil-2-propil-merkapo)-45 -3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-on 0,5 ml ecetsavanhidrid és 0,1 ml piridin elegy ével készített oldatát 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az illó alkotórészeket vákuumban ledesztilláljuk, majd a desztillá-50 ciót néhány ml toluol hozzáadása után megismételjük. A kristályos maradékként kapott 2a-(2-acetiloximetil-2-propil-merkapto)-3a-(N-feniloxi-acetil-amino)-azetidin-4-ont metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. Olva-55 dáspont: 122 C°; [a]20D =_38° + P (c=0,988 kloroformban); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,64, 5,77, 5,93, 6,26, 6,58, 6,71, 7,27 és 8,15 ^it-on. 60 21. példa 0,056 g 2a-(2)-hidroximetil-2-propil-merkapto)-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 nil klórhangyasav etilészter 10 ml tetrahidrofurán-65 nal készített oldatának 0,2 ml-ével és 0,1 ml pi-13
