161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására

161044 23 24 Az elegyet 90 percen át —5 10 C°-on keverjük, majd 0,04 g nátriumazid 0,4 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet további 30 percen keresztül —5 — 0 C°-on keverjük, majd 20 ml jeges vízzel hígítjuk és metilénkloriddal 5 extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és 25 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként kapjuk a nyers (6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-penicillánsav-azidot. Infravörös abszorpciós spektrum (metilén- 10 kloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,70, 5,62, 5,83, 6,16, 7,32, 8,60 és 9,40 /í-on. A fentiekben kapott nyers terméket 5 ml benzolban oldjuk, 5 percen át 70 C°-on keverjük és az oldószer egy kis részét lepároljuk. Az infravö- 15 rös spektrum szerint (metilénkloridban, jellegzetes sávok 3,03, 4,48, 5,61, 5,83, 6,67, 7,31, 7,55 és 8,62 /f-on) a (6-aminc-penicillánsav konfigurációjú) 2-izocianáto-3,3-dimetil-6-(N-karbo-terc-butiloxi-amino)-4-tia-l-azabiciklo- [3,2,0] -hep- 20 tán-7-onná való átrendeződés teljes. A meleg benzolos oldatot összekeverjük 0,2 ml 2,2,2-triklóretanollal. A reakcióelegyet további 90 percen át 70 C°-on keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így a (6^amino-penicillánsav 25 konfigurációjú) 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxiamino)-3,3-dimetil-6-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-ont kristályos termék alakjában kapjuk, amely éter és pentán elegyéből átkristályosítva 165—167 30 C°-on olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,0,4 5,63, 5,81, 5,84, 6,69, 7,34, 8,65, 9,16 és 9,59 /t-on. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket például az alábbiak szerint használ- 35 hatjuk kiindulási anyagként. 11. példa 0,065 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 5 ml benzollal készült oldatát 0,15 g, 10% ecetsavat tartalmazó ólomtetraacetáttal kezeljük, és a sárga oldatot nagynyomású higanygőzlámpával (80 watt) vízzel hűtött Pyrex üvegből készített csőben megvilágítjuk. 10 perc múlva eltűnik a sárga szín és egy részben pelyhes fehér és részben gumiszerű, sárga csapadék képződik. Benzollal hígítjuk, vízzel, hígított, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így l-formil-2a-(2-acetiloxi-2-propil-merkapto)-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont, halvány sárga, gumiszerű terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,56, 5,78, 5,90, 6,27, 6,62, 6,71, 7,33, 7,67, 8,92, 9,24 és 9,82 /t-on. 12. példa 0,1 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-4--tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on 10 ml benzollal készített oldatát 0,24 g, 10% ecetsavat tartalmazó ólomtetraacetáttal kezeljük, és a sárga elegyet 10 C°-on, keverés közben nagynyomású higanygőzlámpával (80 watt) vízzel hűtött Pyretf üvegből készített csőben megvilágítjuk. 20 perc múlva már nem figyelhető meg négyértékű ólomvegyület, és a reakcióelegy színtelen, és az edény falára sárga színű csapadék rakódik le. Benzollal hígítjuk, vízzel és hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd 25—30 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Így amorf l-formil-2a-(2-acetiloxi-2-propil-merkapto)-3a-(N-fenilacetil-amino)-azetidin-4-ont kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,56, 5,78, 5,87, 6,69, 7,33, 7,68, 8,57, 8,93 és 9,84 ju-on. 13. példa 0,3 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-karbo-terc.-butiloxi-^amino)-4-tia-l-azabiciklo- [3,2,0] -heptán-7-on 125 mii vízmentes benzollal készített oldatát öszszekeverjük 1 g vákuumban szárított ólomtetraacetáttal és 0,09 ml piridinnel. Az elegyet kb. 12—15 C°-on nagynyomású higanygőzlámpával (Hanau, Typ Q 81, 80 watt) vízzel hűtött Pyrex üvegből készített csőben megvilágítjuk, miközben egy csövön oxigénmentes nitrogéngázt bevezetve mozgásban tartjuk. Eközben fehér ólomdiacetát csapadék képződik. Kis mennyiségű gumiszerű fekete termék, ami valószínűleg fémes ólmot tartalmaz, válik le a Pyrex üveg falára, ezt időnkint levakarjuk. Egy óra alatt a teljes mennyiségű ólomtetraacetát elhasználódott, az elegyet szűrjük, a szürletet hígított, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így nyers, amorf l-formil-2a-(2-aeetiloxi-2-propil-merkapto)-3a-(N-karbo-terc.-butiloxi-amino)-azetidin-4-ont kapunk, amit tisztítás nélkül feldolgozunk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,56, 5,88, 6,70, 7,33 és 8,70 ju-on. 14. példa 0,5 g (6-amino-penicillánsav konfigurációjú) 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-7-on-hidrát 125 ml vízmentes benzollal készített oldatát 1,15 g, 10% ecetsavat tartalmazó ólomtetraacetáttal kezeljük. Az elegyet kb. 15 C°-on nagynyomású higanygőzlámpával (80 watt) vízzel hűtött Pyrex üvegből készített csőben megvilágítjuk, eközben lassan oxigénmentes nitrogénáramot vezetünk keresztül. 1 74 óra múlva az eredetileg sárga színű oldat színtelen lesz, káliumjodidos keményítős papíron a reakció negatív. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet benzollal hígítjuk és vízzel, hígított, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék tartalmazza az l-formil-2a -(2-acetiloxi-2-propil-merkapto)-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont, amit tisztítás nélkül tovább feldolgozhatunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12